Rekonvaleszente Plasmabehandlung für COVID-19 in der klinischen Erprobung

Mahasweta Pal, freiberuflicher medizinischer Autor at Kolabtree, writes about ongoing klinische Studien to test the efficacy of convalescent plasma treatment for COVID-19.  

Bis heute sind Remdesivir und Favipiravir die einzigen verfügbaren Medikamente mit FDA-Notfallzulassung zur Behandlung von Coronavirus-Erkrankungen, die nur in einigen wenigen Ländern (Vereinigte Staaten, Italien, China und Japan) zugelassen und erhältlich sind. Darüber hinaus wurden Hydroxychloroquin und Chloroquin, die am häufigsten zur Behandlung von SARS-COV-2-Infektionen eingesetzt wurden, in Verbindung gebracht mit schwere Herzrhythmusstörungen und eine andere neue Studie kam zu dem Schluss, dass sie zwar gegen Autoimmunerkrankungen und Malaria wirksam sind, aber konnte keine signifikante Verbesserung des Schutzes vor Coronavirus-Infektionen zeigen. Sogar der SOLIDARITY-Versuchsarm der Weltgesundheitsorganisation, der auf Hydroxychloroquin basierte, wurde gestoppt.

In mehreren Ländern umfasst die Patientenpopulation asymptomatische COVID-19-Fälle, und der Bedarf an Behandlungen gegen leichte und schwere Fälle von COVID-19 ist erheblich gestiegen, was dazu geführt hat, dass die Pharmakonzerne angesichts der sich abzeichnenden globalen Krise andere Behandlungen in der klinischen Erprobung in Betracht ziehen.

Frühere Studien zur Behandlung von Coronavirus-Infektionen wie SARS, MERS und anderen Viruserkrankungen, einschließlich des Ebolavirus und H1N1-Influenza-A-Pandemien haben gezeigt, dass Rekonvaleszenz-Plasma-Infusion ist eine tragfähige Zwischenlösung for treating patients with life-threatening manifestations of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-COV-2) coronavirus disease. Therefore, here is a brief look at how this biological intervention is helping in the pandemic management in Gesundheitswesen systems worldwide.

Klinische Studien zur rekonvaleszenten Plasmatherapie

In den 96 weltweit laufenden Studien wird Rekonvaleszenzplasma (CP) mit Antikörpern gegen SARS-CoV-2 als Prüfpräparat untersucht für Patienten mit COVID-19. Die Behandlung mit CP oder Hyperimmun-Immunglobulin war bisher meist auf einarmige Studien beschränkt. Bis jetzt, 56200+ Patienten wurden für Studien rekrutiert, während die Rekrutierung in den meisten Zentren noch offen ist. Die häufigste Ergebnismessung in jeder Studie ist die Veränderung der SOFA-Werte (Sequential Organ Failure Assessment), die 1, 3, 7 und 28 Tage nach der Verabreichung von CP am Tag 0 der Studie gemessen werden. Die Einschlusskriterien für CP-Studien sind erwachsene schwerkranke Patienten, Patienten mit mittelschweren Komplikationen, einschließlich Atemwegs- und/oder Multisystemversagen, und Patienten mit einem moderaten klinischen Erscheinungsbild, aber mit langfristigen Begleiterkrankungen wie Diabetes, Bluthochdruck oder rheumatischen Erkrankungen.

Eine kritische Studie mit 10 schwer erkrankten COVID-19-Patienten aus drei verschiedenen Krankenhäusern in Wuhan deutet darauf hin, dass eine hochtitrige CP-Transfusion SARS-CoV-2 wirksam neutralisieren kann, was zu einer Hemmung der Entzündungsreaktion und einer Verbesserung der Symptome ohne schwerwiegende unerwünschte Ereignisse führt.

Frühzeitig Phase-I-Studien die in verschiedenen Krankenhäusern in China durchgeführt wurden, kamen zu dem Schluss, dass die Verabreichung von CP die Atemwegssymptome innerhalb von 3-5 Tagen nach der Transfusion verbessert. Unter andere StudieNach der Behandlung mit CP in Kombination mit Methylprednisolon, mechanischer Beatmung und antiviralen Mitteln verbesserten sich die SOFA-Scores der Patienten und die Viruslast sank. Die Behandlung konnte eine Erholung vom ARDS innerhalb von 12 Tagen bewirken und zeigte damit die Anwendbarkeit von CP in einer Kohorte kleiner schwerkranker Patienten mit COVID-19 und ARDS.

Eine laufendes Verfahren in Kolumbien prüft die Wirksamkeit von Konvaleszenzplasma mit Hydroxychloroquin gegenüber Hydroxychloroquin bei hospitalisierten COVID-19-Patienten. Die Forscher wollen die Veränderungen der Viruslast über einen Zeitraum von 1, 4, 7, 14 und 28 Tagen sowie die Entwicklung von IgM- und IgG-Antikörpern als primäre Ergebnisgrößen und die Verringerung der Krankenhausaufenthaltsdauer und der Aufnahme in die Intensivstation als sekundäre Ergebnisgröße bewerten. Die NIH haben auch eine klinische Studie eingeleitet um Plasma von erwachsenen Patienten zu sammeln, die sich von der Krankheit erholt haben. Interessierte Plasmaspender können auch auf diese landesweite Ressource der NIH und der US Öffentliche Gesundheit and pandemic response team gewidmet den medizinischen Zentren die eine sichere Plasmagewinnung ermöglichen.

USFDA-Richtlinie über die klinische Verwendung von Rekonvaleszentenplasma

Die Behandlung darf nur als Notfallmaßnahme im Rahmen von klinischen Studien, IND-Anträgen mit erweitertem Zugang (die FDA sieht vor, dass Patienten, die nicht in klinische Studien aufgenommen werden konnten) und Einzelpatienten-Notfall-IND (COVID-19-Patienten, die von Studien ausgeschlossen sind, sich aber in einer ernsten lebensbedrohlichen Situation befinden), die von den Chefärzten des Krankenhauses oder medizinischen Zentrums angefordert werden.

Die USFDA ist streng mit der Verabreichung von CP, weil diese klinischen Studien das Risiko bergen, dass Patienten potenziell immunogenen Antigenen ausgesetzt werden, die künftige Transfusionen erschweren, und weil sie die Patienten dem Risiko von Transfusionsreaktionen aussetzen. Darüber hinaus kann die Verwendung von Standardplasma als Kontrollarm, das viele der gleichen Risiken wie CP, aber keine seiner Vorteile aufweist, einige der Risiken der Verwendung von CP verschleiern, die sonst entdeckt werden könnten.

 

Mechanismus der Infusionstherapie mit rekonvaleszentem Plasma

Rekonvaleszente Blutbestandteile werden aus dem Serum oder Vollblut von Patienten gewonnen, die sich von der spezifischen Infektion (in diesem Fall COVID-19) erholt haben, und gelten als Quelle für SARS-CoV-2-neutralisierende Antikörper. In der Vergangenheit wurden für die passive Immuntherapie rekonvaleszentes Vollblut, rekonvaleszentes Plasma, gepooltes humanes Immunglobulin zur intravenösen oder intramuskulären Verabreichung, humanes Hochtiter-Immunglobulin und polyklonale oder monoklonale Antikörper verwendet. Derzeit ist jedoch das durch Apherese gewonnene Plasma die bevorzugte Therapie. Rekonvaleszente Blutprodukte haben sich seit langem als sicher erwiesen; sie können jedoch das Risiko einer antikörperabhängigen Verstärkung der Infektion (ADE) erhöhen, ein Phänomen, das eine Person bei Vorhandensein von Antikörpern für eine Infektion mit anderen Viren empfänglich machen kann.

Trotz der langjährigen Belege für die Verwendung von CP oder Hyperimmun-Immunglobulin ist die klinische Wirksamkeit nach wie vor unklar und lässt nur schwache Schlussfolgerungen zu, was wahrscheinlich daran liegt, dass CP nur in kritischen Situationen, bei massiven epidemischen/pandemischen Ausbrüchen, die sofortige Maßnahmen erfordern, eingesetzt wurde. Die Wirksamkeit der CP-Therapie scheint je nach Erreger und Behandlungsprotokollen (z. B. Zeitpunkt, Menge und Dosierung der Verabreichung) unterschiedlich zu sein.

Da es sich hierbei um eine der wenigen verfügbaren und praktikablen Behandlungen gegen 2019-nCoV handelt, müssen die Regierungen Leitlinien für die medizinische Praxis formulieren. Leitlinien, die die biologische Sicherheit der gesammelten Arzneimittel und biologischen Produkte, ihre Lagerung und allgemeine Sicherheit sowie die Vermeidung von Kontaminationen gewährleisten, müssen erst noch aufgestellt werden. Ein wichtiger Kommentar der USFDA in Zusammenarbeit mit Forschern aus anderen wichtigen COVID-19 Die Institutionen machen auch deutlich, dass Länder mit niedrigem und mittlerem Einkommen dafür sorgen müssen, dass eine angemessene Versorgung mit hochwertigen und sicheren Blutkomponenten für Transfusionen aufrechterhalten wird, die für die medizinische Grundversorgung der Bevölkerung unerlässlich ist. Die Reaktionen auf die COVID-19-Epidemie machen erneut deutlich, wie wichtig es ist, ein organisiertes und nachhaltiges nationales Blutsystem aufzubauen, während gleichzeitig Schritte unternommen werden, um angemessen gesammeltes, getestetes und verarbeitetes COVID-19-Rekonvaleszenzplasma für klinische Untersuchungen zur Verfügung zu stellen.

Sofortige Verwendung von Genesungsplasma stellt eine vielversprechende Methode zur Behandlung von COVID-19-Patienten dar, während spezifische Impfstoffe und Behandlungen evaluiert und zur Marktreife gebracht werden. CP von Spendern, die sich von COVID-19 erholt haben, gilt als am vielversprechendsten, wenn es als Prophylaxe eingesetzt oder kurz nach Auftreten der Symptome (innerhalb von 14 Tagen) verabreicht wird. Man geht davon aus, dass die Immunität über Wochen bis Monate anhält.