Einblicke in die neuartige COVID-19-Impfstoffstudie an der Universität von Oxford

Mahasweta Pal, freelance medizinischer Autor at Kolabtree, provides insights into the COVID-19 Impfstoffversuch an der Universität von Oxford. 

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Das Jahr 2020 läutete einen unheimlichen globalen Abschwung ein, bei dem die COVID-19-Pandemie, causing mass disruption among Gesundheitswesen systems worldwide. Meanwhile, scientists in the United States and Europe jumped into the race to develop and launch vaccines against the Pandemie SARS-CoV-2 infection with the shortest timelines. Stalwarts in immunology, Virologie, vaccinology, Epidemiologieund public health haben über die massiven Veränderungen nachgedacht, die aufgrund des aktuellen Bedarfs bei der Impfstoffproduktion und den Entwicklungsstrategien erforderlich sind. Einer der ersten, der sich Hoffnungen im Kampf gegen diese Herausforderung gemacht hat, war die Universität Oxford, die am 21. April 2020 mit der Phase I der Erprobung ihres ChAdOx1 nCoV19-Impfstoffs begonnen hat.

Der ChAdOx1 nCoV19-Impfstoff wurde mit dem Spike-Glykoprotein (S) von SARS-CoV-2 entwickelt, das dem ChAdOx1-Konstrukt hinzugefügt wurde, bei dem es sich um eine abgeschwächte Version eines von Schimpansen isolierten Erkältungsvirus handelt. Es gibt eine ganze Reihe von Gründen, warum diese Studie vielversprechend ist, angefangen bei der Aufnahme gesunder Freiwilliger (die nicht positiv auf eine SARS-CoV-2-Infektion getestet wurden). Professorin Sarah Gilbert und ihr Team am Jenner-Institut haben bereits an früheren Viruserkrankungen wie MERS-CoV und Ebola gearbeitet und ihre Technologie zur Übertragung von Adenoviren eingesetzt. In einer Erklärung an Die ZeitSie sagte, sie sei 80% zuversichtlich, dass der Impfstoff wirken würde.

Professor Sarah Gilbert und ihr Team am Jenner-Institut der Universität Oxford hatten mit der Arbeit an den Impfstoffkandidaten gegen SARS-CoV-2 begonnen in den ersten Tagen des Jahres 2020 als nur einige wenige Fälle in Wuhan gemeldet worden waren. Dieses Team hat in der Vergangenheit Impfstoffe gegen das MERS- und das Ebola-Virus entwickelt und sich auf die Krise vorbereitet. bevor die Zahl der Todesopfer weltweit 200.000 überschritt. Mit der Ankündigung, dass die ersten Patienten im Rahmen dieser Studie ihre Impfstoffdosen erhalten, scheint ein Silberstreif am Horizont aufzutauchen. Daher hier einige Erläuterungen zum Aufbau und zu anderen wichtigen Merkmalen der Studie.

Wie ist der grundlegende Aufbau der ChAdOx1 nCoV-19 Impfstoffkandidaten-Studie?

Bei der ChAdOx1-COVID-19-Impfstoffstudie handelt es sich um eine verblindete, randomisierte, kontrollierte Studie, bei der der MenACWY-Impfstoff als Kontrolle dient. Den ersten beiden Patienten wurde jeweils einer von zwei Impfstoffen verabreicht. Für die Studie werden derzeit nur Teilnehmer aus vier Städten rekrutiert, nämlich Oxford, Southampton, London und Bristol. Die beiden randomisierten Arme umfassen 7 Gruppen, die entweder eine einzelne oder eine Standardeinzeldosis von 5×10^10vp ChAdOx1 nCoV-19 oder die MenACWY-Impfstoff in Woche 0, gefolgt von einer 2,5×10^10vp ChAdOx1 nCoV-19-Dosis in Woche 4 (in einer der Versuchsgruppen).

Warum wird der MenACWY-Impfstoff als Kontrolle verwendet?

In dieser Studie wird der MenACWY-Impfstoff als "aktiver Kontrollimpfstoff" verwendet, um den Forschern zu helfen, die Reaktion der Teilnehmer auf den ChAdOx1 nCoV-19-Impfstoff zu verstehen. Der MenACWY-Impfstoff ist ein zugelassener Impfstoff gegen Meningokokken der Gruppen A, C, W und Y, der Jugendlichen im Vereinigten Königreich routinemäßig zum Schutz gegen die häufigsten Ursachen von Meningitis und Sepsis verabreicht wird und als Reiseimpfstoff für Hochrisikoländer gilt. Der Grund für die Verwendung dieses Impfstoffs anstelle einer Kochsalzlösungs-Kontrolle ist "weil wir mit einigen geringfügigen Nebenwirkungen des ChAdOx1 nCOV-19-Impfstoffs rechnen, wie z. B. einem schmerzenden Arm, Kopfschmerzen und Fieber. Die Kochsalzlösung verursacht keine dieser Nebenwirkungen. Wenn die Teilnehmer nur diesen Impfstoff oder die Kochsalzlösungs-Kontrolllösung erhielten und danach Nebenwirkungen aufträten, wüssten sie, dass sie den neuen Impfstoff erhalten haben." Dies ist Teil des Verblindungsprozesses, mit dem sichergestellt werden soll, dass die Teilnehmer, die einen der beiden Impfstoffe erhalten haben, nach der Impfung keine Unterschiede in ihrem Gesundheitsverhalten in der Gemeinschaft zeigen, was wiederum dazu beiträgt, eine Verzerrung der Studienergebnisse zu verhindern.

Professor Sarah Gilbert, die Leiterin der Zulassungsstudie, betonte außerdem, dass die Einschlusskriterien der Studie es auch ermöglichen werden, die Anzahl der in der Studie vorhandenen Träger zu ermitteln, da Patienten aufgenommen werden, die zuvor noch nicht getestet wurden, so dass ein besseres Verständnis der unterschiedlichen Immunität nach der Impfung möglich ist. 

Was sind die primären und sekundären Zielgrößen der Studie?

Das Hauptaugenmerk der Studie liegt auf der Untersuchung der Wirkung des Impfstoffs gegen COVID-19 und der Bestätigung, dass er keine inakzeptablen Nebenwirkungen verursacht, sowie auf der Überprüfung, ob er eine einigermaßen bemerkenswerte Immunantwort hervorruft. Im Wesentlichen werden die Hauptprüfer die Anzahl der virologisch bestätigten (PCR-positiven) symptomatischen Fälle in einem Zeitraum von 6 Monaten und das Auftreten von gewünschten lokalen und systemischen unerwünschten Symptomen nach der Impfung überprüfen. Die Forscher werden auf der Grundlage der erzielten Kurzzeitergebnisse eine weitere Ergebnisanalyse zur Wirksamkeit des ChAdOx1 nCoV-19-Impfstoffkandidaten gegen schwere und nicht schwere COVID-19-Erkrankungen durchführen, die auf Krankenhauseinweisungen, Aufnahmen auf der Intensivstation und Episoden einer Verschlimmerung der Krankheit basiert.. 

In dieser Studie werden auch die Serokonversionsraten über einen Zeitraum von sechs Monaten überwacht, um festzustellen, ob die Teilnehmer während des Studienzeitraums seropositiv für Nicht-Spike-SARS-CoV-2-Antigene werden, und um die Antikörperproduktionsraten bei den Teilnehmern zu quantifizieren. Das Studiendesign umfasst auch die Prüfung der zellulären und humoralen Immunogenität von ChAdOx1 nCoV-19 durch virusneutralisierende Antikörpertests gegen lebende und/oder SARS-CoV-2-Pseudotypen. 

Welche ChAdOx-Impfstoffe wurden in klinischen Studien verwendet? Wo stehen sie?

Adenoviren, wie das ChAdOx1-Konstrukt, sind als Impfstoffträger und -transportmittel attraktiv, da sie sowohl angeborene als auch adaptive Immunreaktionen auslösen können und mit verschiedenen Antigenen, einschließlich Malariaantigenen, verwendet werden können, Hepatitis-B-Virus, Hepatitis-C-Virus und HIV-1. Der nCoV19 ChAdOx1-Impfstoff ist der dritte Impfstoff auf ChAdOx-Basis und seine Dosierungen im aktuelle Studie wurden auf der Grundlage der Dosierungen der früheren Influenza und MERS-Impfstoff Studien von 2002-2012. Prof. Gilberts Arbeit zur Grippe war revolutionär, denn der von ihrem Team entwickelte Impfstoff ist gegen alle Grippestämme wirksam und löst starke T-Zell-Reaktionen aus, die einen langfristigen und universellen Schutz gewährleisten. Der virale vektorisierte Impfstoff wurde verabreicht in Kombination mit saisonalen Grippeimpfstoffen bei älteren Erwachsenen (im Alter zwischen 50 und 85 Jahren) eine erhöhte Immunogenität hervorzurufen. 

Das Team von Prof. Sarah am Jenner-Institut entwickelte zwei neue Adenovirus-vermittelte Impfstoffe (ChAdOx1 und ChAdOx2) und arbeitete an der Entwicklung viraler, vermittelter Impfstoffe gegen das hämorrhagische Krim-Kongo-Fieber (jetzt in der GMP-Produktionsphase), das Nipah-Virus und das Lassa-Fieber, die sich beide in der präklinischen Phase befinden; diese Impfstoffentwicklungsprojekte werden in Zusammenarbeit mit Janssen Vaccines & Prevention B.V.& Prevention BV, dem auf Entwicklung, Produktion, Marketing und Vertrieb von Impfstoffen spezialisierten Unternehmen von Johnson & Johnson, durchgeführt. Das ChAdOx1-Konstrukt wurde sogar für Impfstoffe gegen Chikungunya- und Zika-Viren verwendet, die derzeit in Phase I getestet werden. Professor Sarah leitete alle Impfstoffprojekte im Hinblick auf die interne GMP-Herstellung, das Produktionsdesign, die Konstruktion, die Qualitätskontrolle, die vorklinischen Tests, die behördlichen und ethischen Anträge auf klinische Versuche der Phasen I und II am Jenner Institute.

Gibt es weitere Beispiele für Impfstoffe mit adenoviralen Vektoren?

Neben den ChAdOx1-Vektorkonstrukten ist der modifizierte Vaccinia-Ankara-Vektor (MVA) ein weiterer nicht-replizierender adenoviraler Vektor, der eine breitere Anwendung in großen Bevölkerungsgruppen mit vernünftigen, länger anhaltenden Sicherheitsprofilen (6 Monate nach der Erstimpfung) ermöglicht. Für die MERS-CoV-Infektion hat das Jenner-Institut getestete Impfstoffkandidaten basierend auf den ChAdOx1- und MVA-Vektoren bei Menschen und Dromedarkamelen. In der Phase I Studie zum Ebola-Virus bei 60 erwachsenen Freiwilligen führte eine einmalige Gabe des Schimpansen-Adenovirus 3 (ChAd3), das mit dem MVA-Vektor geboostet wurde, zu einer 8-fach besseren Immunantwort. Eine Anti-Grippe-Impfstoff Das auf dem MNA-Vektor basierende MVA-NP+M1 exprimiert ein Fusionsprotein aus Influenza-A-Nukleoprotein (NP) und Matrixprotein 1 (M1) und zeigt T-Zell- und B-Zell-immunverstärkende Effekte gegen konservierte Influenza-Antigene und induziert verstärkte humorale Immunantworten.

Wie werden die unerwünschten Ereignisse klinisch überwacht?

Die Teilnehmer erhalten ein elektronisches Tagebuch, in dem sie 7 Tage lang nach der Impfung alle aufgetretenen Symptome festhalten. Außerdem wurden sie angewiesen, in den folgenden drei Wochen alle Fälle von Unwohlsein zu notieren. Nach der Impfung werden die Teilnehmer an einer Reihe von Nachuntersuchungen teilnehmen, bei denen die klinischen Beobachtungen der Teilnehmer ausgewertet, Blutproben entnommen und das elektronische Tagebuch eingesehen werden. Diese Blutproben werden zur Bewertung der auf den Impfstoff entwickelten Immunreaktion verwendet.

Wenn Teilnehmer während der Studie COVID-19-Symptome entwickeln, werden sie gebeten, sich an das Überwachungsteam der klinischen Studie zu wenden, das sie auf eine Infektion mit dem Virus hin untersuchen wird. Wenn sich ein Teilnehmer sehr unwohl fühlt, ist eine sofortige Behandlung im Krankenhaus erforderlich, um den Probanden gegebenenfalls zu untersuchen. 

Finanzielle Unterstützung durch gewinnorientierte oder gemeinnützige Organisationen

Für ihre Arbeit an dem Impfstoff gegen SARS-CoV-2 hat die Universität Oxford einen Vereinbarung mit AstraZeneca AB, die die großtechnische Herstellung und den möglichen Vertrieb des Impfstoffs übernehmen wird.  Die Oxford Vaccine Group der Universität hat ebenfalls 20 Millionen Pfund erhalten, um die Produktions- und Vertriebskosten für das Vereinigte Königreich zu übernehmen. Die Vereinbarung beinhaltet auch eine nicht gewinnorientierte Basis für die Dauer der Coronavirus-Pandemie, die nur die Herstellungs- und Vertriebskosten abdeckt. Die Universität und das Spin-out-Unternehmen Vaccitech werden gemeinsam die Rechte an der Technologieplattform besitzen, die zur Entwicklung des Impfstoffkandidaten verwendet wurde, und während der Pandemie keine Lizenzgebühren für den Impfstoff erhalten. Etwaige Lizenzgebühren, die die Universität später erhält, werden direkt in die medizinische Forschung reinvestiert, u. a. in ein in Zusammenarbeit mit AstraZeneca neu eingerichtetes Forschungszentrum für Pandemievorbereitung und Impfstoffe.   

Möglicher Zeitplan für die Verfügbarkeit des Impfstoffs

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