Wie man einen Risikomanagementplan (RMP) erstellt: Ein grundlegender Leitfaden

Nare Simonyan, Freiberufler Spezialist für regulatorische Angelegenheiten at Kolabtree, provides a comprehensive guide to preparing a Risikomanagement Plan (RMP).

Abkürzungen

• RMP - Risikomanagementplan
• aPV – additional Pharmakovigilanz
• eCTD - Gemeinsames elektronisches technisches Dokument
• PSUR- Regelmäßiger aktualisierter Sicherheitsbericht
• PASS - Post-Authorization Safety Studies (Sicherheitsstudien nach der Zulassung)
• PAES - Pläne für Wirksamkeitsstudien nach der Zulassung (Post-authorization Efficacy Studies)
• RA- Aufsichtsbehörde
• QRMP - Qualitäts-Risikomanagement-Prozess
• RMCs - Risikomanagement-Ausschüsse
• MAA - Antrag auf Marktzulassung
• ADR - Unerwünschte Arzneimittelreaktionen

Zweck und Umfang eines Risikomanagementplans

Ein Dokument, das die Risiken und Pharmakovigilanz-/Risikominimierungsaktivitäten für ein Arzneimittel mit einem gut etablierten Sicherheitsprofil zusammenfasst und häufig zur Unterstützung eines Antrags in einem Land/einer Region verwendet wird, wenn das Format der Zusammenfassung akzeptiert wird.

Der RMP ist ein intern genehmigtes Dokument, das den medizinischen Standpunkt des Unternehmens darstellt und die Risikomanagementaktivitäten (Maßnahmen zur Risikominimierung und Pharmakovigilanz) dokumentiert, die als notwendig erachtet werden, um die Sicherheitsbedenken im Zusammenhang mit einem Arzneimittel zu identifizieren, zu charakterisieren oder zu mindern. Er dient als Referenz-Risikomanagement-Dokument für ein bestimmtes Produkt und wird verwendet, um die Position des Unternehmens den entsprechenden Interessengruppen weltweit mitzuteilen, damit sie in die lokalen Risikomanagementpläne (RMPs) aufgenommen werden können. Wenn ein genehmigter Kern-RMP (cRMP) verfügbar ist, dient der cRMP als Referenz-RMP (rRMP).

Anforderungen an einen RMP

Die Produkt-RMPs müssen:

• mit den bei ihrer Erstellung verwendeten Produktsicherheitsinformationen und Datenquellen übereinstimmen
• Geben Sie die Position des Unternehmens in Bezug auf:

1. Die Charakterisierung der Sicherheitsrisiken, einschließlich der Sicherheitsbedenken, die sich wahrscheinlich auf das Nutzen-Risiko-Verhältnis eines Arzneimittels auswirken (d. h. wichtige Risiken und fehlende Informationen), die eine zusätzliche Pharmakovigilanz (aPV) erforderlich machen Aktivitäten oder nicht-routinemäßige Aktivitäten zur Risikominimierung
2. Die Einzelheiten der aPV-Aktivitäten oder der nicht routinemäßigen Aktivitäten zur Risikominimierung.

• Einhaltung der für das Land/die Region, für das/die der RMP ausgearbeitet wird, geltenden Vorschriften, einschließlich des vorgeschriebenen Formats oder Zeitplans.

Wenn eine Aufsichtsbehörde darauf besteht, dass Elemente des RMP von der Position des Unternehmens abweichen, müssen diese Elemente mit den von der Aufsichtsbehörde vorgegebenen oder mit ihr vereinbarten Spezifikationen übereinstimmen.

Modell des Europäischen Risikomanagementplans

Nach der Definition des EMA-Leitfadens stellt der Risikomanagementplan (RMP) ein Dokument für ein Risikomanagementsystem dar. Der RMP ist ein Dokument zur Ermittlung, Angabe und Verringerung der Risiken von Arzneimitteln.

Das RMP-Modell wird auf der Grundlage der relevanten Punkte erstellt:

• Arten der Unbedenklichkeit - Authentifizierung des Unbedenklichkeitsprofils eines Arzneimittels und Hervorhebung der wichtigsten identifizierten und der wichtigsten potenziellen Risiken sowie der nicht vorhandenen Informationen, zusammen mit den Sicherheitsaspekten, die im weiteren Verlauf behandelt werden müssen
• Pharmakovigilanzplan - eine Anordnung von Pharmakovigilanzmaßnahmen, die darauf abzielt, klinisch relevante Risiken zu finden und neue unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) zu überprüfen
• Plan zur Risikominderung - hier geht es um die Planung und Durchführung der Risikominderung

Dieses Dokument muss auf der Grundlage wissenschaftlicher Erkenntnisse erstellt werden und darf keine werbenden Elemente enthalten. RMP-Fachleute sollten sich darauf konzentrieren, welche Informationen für die Leser wichtig sein können, um die Sicherheit der Arzneimittel zu erkennen.

Der Zulassungsinhaber gilt als verantwortliche Person für das Hinzufügen von Verweisen zu den entsprechenden Abschnitten der erforderlichen Dokumente in eCTD oder PSUR, je nach Bedarf.

Auslöser für die Erstellung oder Überarbeitung des RMP können unter anderem sein:

• Eingang eines Ersuchens von einer RA
• Eingang eines Antrags von Risikomanagementausschüssen (RMCs) auf der Grundlage einer neuen oder überarbeiteten Produkt-RM-Strategie
• Ein neuer oder aktualisierter Antrag auf Marktzulassung (MAA)
• Einholung und Aufrechterhaltung von Produktzulassungen oder Lizenzverlängerungen

Liste für die Erstellung oder Bewertung eines RMP

Die aufgeführten allgemeinen Teile, die für die Erstellung oder Bewertung des RMP für Arzneimittel vorgesehen sind:

Arten von Sicherheit

• Die relevanten Teile der Sicherheitsprofile sollten enthalten sein
• Bei der Erstellung des Sicherheitsdatenblattes sollten die relevanten Daten berücksichtigt werden
• Für den Fall, dass nicht alle Teile der Zielgruppe untersucht worden sind, ist es notwendig, relevante Sicherheitsbedenken in Bezug auf potenzielle Risiken und fehlende Informationen einzubeziehen
• Die Einschränkungen in der Sicherheitsdatenbank und die Folgen dieser Einschränkungen für das Sicherheitsprofil des Arzneimittels sollten berücksichtigt werden.
• Für Anwendungen im Bereich der Referenzmedizin müssen alle Sicherheitsaspekte der neuesten RPM vorgelegt werden.

Plan der Pharmakovigilanz

• Alle im Sicherheitsdatenblatt genannten Sicherheitsaspekte müssen im Pharmakovigilanzplan berücksichtigt werden.
• Regelmäßige Pharmakovigilanzmaßnahmen sollten ausreichen, und zusätzliche Pharmakovigilanzmaßnahmen sollten bei Bedarf in Betracht gezogen werden
• Die Maßnahmen im Pharmakovigilanzplan sollten eindeutig spezifiziert, umrissen und geeignet sein, die Risiken zu ermitteln oder fehlende Informationen zu liefern
• Sicherheitsstudien, die von der Agentur in Auftrag gegeben wurden, sollten die Bedingungen klar definiert sein
• Für bestehende Sicherheitserwägungen im Zusammenhang mit Medikationsfehlern sollte die RPM geeignete Angebote zur Überwachung der korrekten Anwendung des Medikaments enthalten
• Die angebotene zusätzliche Forschung muss notwendig, durchführbar und nicht verwerflich sein und die notwendige zusätzliche Spezifizierung des Risikos und die Beantwortung wissenschaftlicher Fragen ermöglichen
• Die Fristen und Meilensteine sollten für die vorgeschlagene Maßnahme relevant sein, einschließlich der Präsentation der Ergebnisse.

Plan für Wirksamkeitsstudien nach der Zulassung

• Alle PAES, entweder als Bedingungen des genehmigten Marketings oder als besondere Verantwortlichkeiten, müssen einbezogen werden.

Plan zur Risikominderung

• Die üblichen Maßnahmen zur Risikominderung sollten ausreichen, oder es sollten gegebenenfalls zusätzliche Maßnahmen zur Risikominderung festgelegt werden.
• Wenn zusätzliche Maßnahmen zur Risikominimierung vorgeschlagen werden, sollten diese angemessen begründet werden und in einem angemessenen Verhältnis zum Risiko stehen. Die Umsetzung in allen Mitgliedstaaten sollte in Betracht gezogen werden
• Die Kriterien für die Wirksamkeit zusätzlicher Maßnahmen zur Risikominimierung müssen a priori festgelegt werden
• Die Methoden zur Bewertung der Wirksamkeit von Maßnahmen zur Risikominderung sollten gut beschrieben und relevant sein.

Zusammenfassung für den Risikomanagementplan

• RMP-Einreichung muss korrekt sein
• Die Fakten müssen in angemessener Weise und ohne werbende Elemente dargestellt werden.

Vereinigte Staaten (FDA) Allgemeine Qualität Risikomanagementprozess

Das Qualitätsrisikomanagement ist ein systematischer Prozess zur Bewertung, Kontrolle, Kommunikation und Überprüfung von Risiken für die Qualität des Arzneimittels während des gesamten Produktlebenszyklus.

Hauptverantwortlichkeiten

Quality risk management activities are usually, but not always, undertaken by interdisciplinary teams. When teams are formed, theexperts from the appropriate areas such as quality unit, business development, engineering, regulatorische Angelegenheiten, production operations, sales and marketing, legal, Statistik, and clinical must be included in addition to individuals who are knowledgeable about the quality risk management process.

Die Entscheidungsträger sollten:

• die Verantwortung für die Koordinierung des Qualitätsrisikomanagements in verschiedenen Funktionen und Abteilungen ihres Unternehmens übernehmen
• sicherstellen, dass ein Qualitäts-Risikomanagementprozess definiert, eingesetzt und überprüft wird und dass angemessene Ressourcen zur Verfügung stehen

Initiierung eines Qualitäts-Risikomanagement-Prozesses (QRMP)

Ein Qualitäts-Risikomanagementprozess sollte systematische Prozesse umfassen, die darauf abzielen, eine wissenschaftlich fundierte Entscheidungsfindung in Bezug auf Risiken zu koordinieren, zu erleichtern und zu verbessern. Zu den relevanten Schritten, die zur Initiierung und Planung eines Qualitäts-Risikomanagementprozesses verwendet werden, könnten die folgenden gehören:

• Definieren Sie das Problem und/oder die Risikofrage, einschließlich einschlägiger Annahmen, die das Risikopotenzial identifizieren
• Zusammenstellung von Hintergrundinformationen und/oder Daten über die potenzielle Gefahr, den Schaden oder die Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit, die für die Risikobewertung relevant sind
• Identifizieren Sie eine Führungsperson und wichtige Ressourcen
• Festlegung eines Zeitplans, der zu erbringenden Leistungen und einer angemessenen Entscheidungsebene für den Risikomanagementprozess

Bewertung von Risiken

Die Hauptaufgabe bei der Durchführung von Risikobewertungen besteht darin, die Risiken zu ermitteln und die mit der Exposition gegenüber diesen Risiken verbundenen Risiken zu bewerten. Die Risikobewertung sollte mit einer eindeutigen Problembeschreibung oder einer Risikofrage beginnen. Wenn das betreffende Risiko klar umrissen ist, sind ein geeignetes Risikomanagementinstrument und die Arten von Informationen, die der Risikofrage gerecht werden, auf Anhieb zu erkennen. Als Hilfe zur eindeutigen Bestimmung des Risikos/der Risiken für die Ziele der Risikobewertung werden drei grundlegende Punkte vorgeschlagen:

1. Überlegen, was nicht in die richtige Richtung gehen kann
2. Berücksichtigen Sie die Möglichkeit, was schief gehen kann
3. Überwachung der Auswirkungen

Unter Risikoermittlung versteht man die systematische Nutzung von Informationen, die dazu beitragen können, Risiken zu ermitteln, die sich auf die Risikofrage oder Problembeschreibung beziehen. Zu den Informationen können historische Daten, theoretische Analysen, fundierte Meinungen und die Bedenken der Beteiligten gehören. Die Risikoermittlung befasst sich mit der Frage "Was könnte schiefgehen?", wobei auch die möglichen Folgen ermittelt werden können. Dies bietet die Grundlage für weitere Schritte im Prozess des Qualitätsrisikomanagements.

Die Risikoanalyse ist ein qualitatives oder quantitatives Verfahren zur Verknüpfung der Wahrscheinlichkeit eines Vorfalls und der Höhe des Schadens. Mit anderen Worten, es handelt sich um die Abschätzung des mit den ermittelten Gefahren verbundenen Risikos.

Bei der Risikobewertung wird das ermittelte und analysierte Risiko mit vorgegebenen Risikokriterien verglichen. Risikobewertungen berücksichtigen die Stärke der Evidenz für alle drei grundlegenden Fragen.

Kontrolle des Risikos

Das Ziel der Risikokontrolle ist es, Entscheidungen zu treffen, die identifizierte Risiken reduzieren und/oder akzeptieren können. Durch die Risikokontrolle soll das festgestellte Risiko im Idealfall auf ein akzeptables Niveau reduziert werden. Der Aufwand für die Risikokontrolle sollte in einem angemessenen Verhältnis zur Bedeutung des Risikos stehen. Die Entscheidungsträger müssen verschiedene Verfahren, wie z. B. die Nutzen-Kosten-Analyse, anwenden, um den optimalen Umfang der Risikokontrolle zu ermitteln. Die wichtigsten Punkte für die Risikokontrolle sind:

• Berücksichtigen Sie, ob das Risiko über einem akzeptablen Niveau liegt
• Maßnahmen zur Verringerung oder Beseitigung von Risiken
• Ermittlung eines angemessenen Gleichgewichts zwischen Nutzen, Risiken und Ressourcen
• Entscheiden Sie, ob durch die Kontrolle der identifizierten Risiken neue Risiken hinzukommen.

Kommunikation zum Thema Risiko

Bei der Risikokommunikation geht es um den Austausch von Informationen über das Risiko und das Risikomanagement zwischen den Entscheidungsträgern und anderen. Die Kommunikation kann in jeder Phase des Risikomanagementprozesses erfolgen. Der Output/das Ergebnis des Qualitäts-Risikomanagementprozesses sollte angemessen kommuniziert und dokumentiert werden. Die Kommunikation kann zwischen interessierten Parteien erfolgen (z. B. zwischen Aufsichtsbehörden und Industrie, zwischen der Industrie und dem Patienten, innerhalb eines Unternehmens, einer Branche oder einer Aufsichtsbehörde). Die enthaltenen Informationen können sich auf das Vorhandensein, die Art, die Form, die Wahrscheinlichkeit, den Schweregrad, die Akzeptanz, die Kontrolle, die Behandlung, die Nachweisbarkeit oder andere Aspekte von Qualitätsrisiken beziehen. Die Kommunikation muss nicht für jede einzelne Risikoakzeptanz durchgeführt werden. Die Kommunikation zwischen der Industrie und den Aufsichtsbehörden über Entscheidungen zum Qualitätsrisikomanagement kann über bestehende Kanäle erfolgen, wie sie in Vorschriften und Leitfäden festgelegt sind.

Überprüfung für Risiko

Es sollte ein Mechanismus zur Überprüfung oder Überwachung von Ereignissen eingeführt werden. Die Ergebnisse des Risikomanagementprozesses sollten überprüft werden, um neuen Erkenntnissen und Erfahrungen Rechnung zu tragen, wobei sich die Häufigkeit der Überprüfung nach der Höhe des Risikos richten sollte. Die Überprüfung der Risiken kann auch eine erneute Überprüfung der Entscheidungen zur Risikoakzeptanz beinhalten.

Methodik des Risikomanagements

Grundsätzlich unterstützt das Qualitätsrisikomanagement einen wissenschaftlichen und praktischen Ansatz zur Entscheidungsfindung. Es stellt dokumentierte, transparente und reproduzierbare Methoden zur Verfügung, um die Schritte des Qualitätsrisikomanagementprozesses auf der Grundlage des aktuellen Wissens über die Bewertung der Wahrscheinlichkeit, des Schweregrads und manchmal auch der Nachweisbarkeit des Risikos durchzuführen. Traditionell wurden Qualitätsrisiken auf verschiedene informelle Arten (empirische und/oder interne Verfahren) bewertet und gehandhabt, die z. B. auf der Zusammenstellung von Beobachtungen, Trends und anderen Informationen basieren.

Darüber hinaus können die pharmazeutische Industrie und die Aufsichtsbehörden das Risiko mithilfe anerkannter Risikomanagementinstrumente und/oder interner Verfahren (z. B. Standardarbeitsanweisungen) bewerten und steuern.

Methoden und Instrumente des Risikomanagements

Dieser Abschnitt dient als Hilfe, um mehr Wissen und Details über das jeweilige Instrument zu erhalten. Es ist wichtig zu beachten, dass kein einzelnes Werkzeug oder eine Toolbox für jede Situation, in der ein Qualitätsrisikomanagementverfahren eingesetzt wird, anwendbar ist, sondern dass jede unternehmensspezifische Anforderung im Format angegeben werden kann.

Grundlegende Risikomanagement-Moderationsmethoden

Im Folgenden werden einige einfache Techniken vorgestellt, die üblicherweise zur Strukturierung des Risikomanagements eingesetzt werden, um Daten zu organisieren und die Entscheidungsfindung zu erleichtern:

• Flussdiagramme
• Kontrollblätter
• Prozess-Mapping
• Ursache-Wirkungs-Diagramme (auch Ishikawa-Diagramm oder Fischgrätdiagramm genannt).

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