COVID-19: Pesquisa em andamento sobre Coronavírus e Desenvolvimento de Vacinas

Freelance escritor médico and researcher for Kolabtree, Mahasweta Pal, writes about the organizations leading COVID-19 pesquisa do coronavírus e desenvolvimento de vacinas, incluindo empresas farmacêuticas e colaborações entre academia e indústria.

The Director of the National Institute of Allergy and Infectious Diseases, Dr. Anthony Fauci, currently leading the United States’ coronavirus response team, declarou que a COVID-19 não será limitada ao atual surto e sugeriu a capacidade do vírus de ocorrer como um problema sazonal potencial. Seu discurso na imprensa na Casa Branca na semana passada colocou imenso significado no desenvolvimento de uma vacina e, se possível, de novos medicamentos para tratar casos moderadamente graves da doença. Nesta semana, o número de mortes neared 50,000 globally with Italy, Spain, and the United States recording 27000+ deaths. Needless to say, the need for more robust saúde R&D has never been higher. The murkiness in the current situation is multifactorial, as the importation of drugs from other countries including China was halted and the availability of ventilators diminishes.

Em meio aos bloqueios ou paralisações industriais para reduzir o contágio, a comunidade acadêmica e os pesquisadores da área de saúde têm reunido os recursos disponíveis para atender à crescente demanda por vacinas, medicamentos, kits de diagnóstico, equipamentos de proteção pessoal e outros requisitos de combate a epidemias. Aqui, listo alguns dos principais desenvolvimentos que ocorreram nos últimos meses para combater a pandemia da COVID-19.

Pesquisa COVID-19: Biologia Molecular e Patogênese

Desde que a tagarelice sobre o coronavírus surgiu em dezembro do ano passado, o novo coronavírus (SARS-CoV-2) tem sido o epicentro da pesquisa científica, causando estragos em mais de 190 países. Sua origem foi especulada para ser de morcegos e mais recentemente, de uma espécie rara de mamífero chamados pangolins na China. O patógeno causador da COVID-19 é o sétimo coronavírus que infectou humanos, depois HCoV-OC43, HCoV-229EHCoV-NL63, HCoV-HKU1, MERS-CoV, e SARS-CoV, dos quais os 4 primeiros estão associados a leves problemas/infecções respiratórias enquanto os dois últimos causaram epidemias em Médio-Oriente da Ásia e Ásia, Europa, América do Norte e do Sul em nas últimas décadas, respectivamente. Caracterizado por uma estrutura de RNA envolvida, de sentido positivo e de cadeia única semelhante a todos os coronavírus infectantes humanos, o SARS-CoV-2 compartilha um ciclo de vida quase similar ao do SARS-CoV utilizando o receptor da enzima conversora angiotensina-2 (ACE2) para entrar em células humanas.

O ciclo de vida do SARS-CoV-2 começa quando a proteína S está adjacente ao receptor ACE2 da célula hospedeira. Esta proteína envolvida em forma de espiga (S) representa a característica mais alarmante e determinante do vírus que governa sua patogenicidade; a proteína S é composta de 2 domínios S1 e S2 que permitem que o corpo viral se ligue ao receptor ACE2 e se funda com a membrana celular. Esta proteína S é densamente glicosilado e tem uma afinidade 10 a 20 vezes maior para o receptor ACE2 do que o SARS-CoV. A fusão célula-membrana entre o receptor ACE2 da célula hospedeira e a proteína S envolve rearranjos estruturais significativos para estabelecer uma conformação pós-fusão estável, que é seguida pela replicação viral do RNA, transcrição e criação de um genoma rico em proteínas virais. As proteínas virais permitem então a transmissão de viriões através das vesículas do complexo reticulum-golgi endoplasmático (ERGIC).

O mecanismo de transmissão do SARS-COV-2 destaca assim o grupo de alto risco que compreende principalmente pacientes com doenças cardiovasculares sobre os medicamentos inibidores da ACE2 e bloqueadores dos receptores de angiotensina (ARB), pois esses medicamentos mediam a criação de um grande pool de receptores da ACE2 nas estruturas circulatórias. Outra percepção significativa é que a proteína S está sendo usada como alvo de potenciais vacinas, anticorpos, anticorpos monoclonais e tratamentos farmacêuticos. A pesquisa em andamento visa responder às principais questões relativas à variedade de cepas patogênicas da SARS-COV-2, suas semelhanças genéticas com outros vírus de cadeia única envolvida e as habilidades mutacionais de seus domínios de ligação dos receptores.

Testes pré-clínicos e clínicos de medicamentos repreendidos

Atualmente, os profissionais de saúde estão utilizando medicamentos antimaláricos cruciais como a hidroxicloroquina e a cloroquina para tratar casos leves a moderados de COVID-19. No entanto, as forças-tarefas pandêmicas têm algumas razões para animar como a Gilead Sciences e a Roche liderando testes fase III sobre tratamentos anti-SARS-CoV-2 com anti-HIV, anti-malária e contra a patogênese SARS-Cov-2.

1. Gilead Ciências

A Gilead Sciences, uma empresa com um grande portfólio de terapias antivirais, relatou dados iniciais sobre o Remdesivir, que não demonstrou eficácia contra o Ébola anteriormente, mas mostrou atividade promissora contra a SARS-Cov-2. Atualmente, 5 ensaios na União Européia estão testando a segurança e a atividade antiviral do remdesivir, além do ensaio SOLIDARITY 4-treatment Trial conduzido pela Organização Mundial da Saúde (ISRCTN83971151). As principais medidas de resultado do ensaio SOLIDARITY incluem a redução do necessidade de ventilação em casos graves e prevenção da mortalidade.

Três dos autopatrocinadores da Gilead ensaios clínicos em Remdesivir estão em andamento em vários países europeus, enquanto o Julgamento Discovery na França testou 4 combinações de tratamento baseadas em Padrão de tratamento versus remdesivir, lopinavir/ritonavir, hidroxicloroquina e lopinavir/ritonavir (inibidores anti-HIV protease) e interferon-β. Este julgamento relatou o atividade superior do HCQ+LOP/RIT em um período de 28 dias. Os promissores resultados iniciais da atividade da Remdesivir levam a testes mais expandidos pela Governo dos EUA (2 ensaios multicêntricos) com os principais resultados monitorados durante um período preliminar de 15 dias desde 20 de março de 2020. O ensaio COVID-Tox da Gilead está focalizando os efeitos da Remdeisvir na redução da taxa de insuficiência renal e insuficiência cardíaca-moralidades induzidas.

2. Roche

A Roche iniciou testes na Itália e na França, onde as taxas de infecção aumentaram em março. Os investigadores estão apostando no Tocilizumab, um tratamento aprovado para a artrite reumatóide e a síndrome de resposta a citocinas (SRC) desde o Lanceta relatou que pacientes graves com COVID-19 desenvolveram CRS após a hospitalização, o que pode levar à mortalidade. Tocilizumab também está sob ensaios com Favipiravir, um novo droga anti-fármaco que mostrou eficácia razoável em ensaios clínicos conducted in China.

3. AbbVie

Os agentes anti-HIV da AbbVie, nomeadamente Lopinavir e Ritonavir, foram debatidos entre os cientistas quanto à sua eficácia. Enquanto um pequeno estudo de amostra na China falhou em mostrar eficácia contra o SARS-CoV-2, esta combinação de inibidores de RNA-protease permanece bem estabelecida como eficaz contra as cepas anteriores de coronavírus, ou seja, MERS-CoV e SARS-CoV. Posteriormente, a Organização Mundial da Saúde anunciou o lançamento do julgamento SOLIDARIEDADEA Lopinavir/Ritonavir plus interferon-β será testada em uma coorte global, incluindo Canadá, França, Espanha, Noruega, Rússia e Suíça. Anteriormente, a promissora combinação Lopinavir/Ritonavir foi testada agressivamente na China, Coréia do Sul e Hong Kong em combinação com Ribavirin, interferon-β, e um combinação em dose fixa anti-HIV "Genvoya. Genvoya é um coquetel contendo cobicistato, elvitegravir, emtricitabina e tenofovir, que foi testado em combinação com Ritonavir para observar se o tratamento sem oxigenação suplementar e admissão em UTI era possível, já que a escassez de ventiladores e UTIs atingiu níveis sem precedentes. Ascletis Pharma, a empresa chinesa que fabricou o Genvoya relatado no mês passado que neste ensaio da Fase IV compreendendo 11 pacientes da COVID-19, 10 tinham tido alta com sintomas moderadamente controlados e considerados como livres de doenças durante um período de 30 dias.

4. Sanofi & Regeneron

Sanofi e Regeneron estão conduzindo um Fase II/III do julgamento inscrevendo pacientes com COVID-19 severamente infectados para testar Sarilumab, um inibidor dos receptores de interleucina-6 que mostrou respostas anti-inflamatórias à COVID-19 severa. O ensaio está em andamento na Itália, Espanha, Alemanha, França, Canadá, Rússia e nos Estados Unidos, que foram maciçamente afetados pela pandemia. Espera-se que Sarilumab mostre eficácia em amenizar a síndrome do desconforto respiratório grave e as complicações relacionadas com a ameaça à vida. O ensaio está testando se uma dose intravenosa pode prevenir fatalidades, reduzir a carga viral, a febre e controlar a necessidade de oxigenação em casos graves da doença durante períodos de 15 dias. Outros testes realizados pela Universidade da Califórnia, Davis e o Universidade de Chicago estão realizando testes para testar se o sarilumab com Remdesivir é eficaz na prevenção da necessidade de ventilação em casos graves de COVID-19 e para verificar a eficácia de diferentes doses de sarilumab, respectivamente.

5. CDC

O CDC declarou que, até agora, a hidroxicloroquina e a cloroquina, que são produtos aprovados usados para tratar a malária e algumas doenças inflamatórias, foram capazes de mostrar uma forte atividade anti-SARS-CoV-2 em um Coorte chinesaespecialmente quando combinado com a azitromicina para tratar casos leves a moderados em quase todos os países afetados pela pandemia. Além disso, vários tratamentos aprovados, incluindo corticosteróides e anti-inflamatórios não esteróides, são listado ter potenciais clínicos significativos contra o SARS-CoV-2, tais como metilprednisolona de acordo com a lista de produtos não rotulados da OMS tratamentos em julgamento. Um julgamento na Bélgica está investigando a atividade do sargramostim (uma droga imunomoduladora) para melhorar a oxigenação e os resultados na COVID-19 complicada com insuficiência respiratória hipóxica aguda.

Novos tratamentos para a COVID-19

At least 50 biopharma companies have grabbed a spot in the desenvolvimento de medicamentos and discovery landscape including Takeda, Eli Lilly, and Regeneron. The pandemic has spurred a bandwagon of key collaborations in North America, Europe, and Asia, which range from viral gene manipulation, B-cell therapies, viral-neutralizing antibody platforms, and also led to amendments in existing collaborations to accommodate new vaccine/treatment discovery.

(a) Eli Lilly

Eli Lily fez uma parceria com a AbCellera, sediada no Canadá. para desenvolver tratamentos anticorpos usando amostras de sangue de sobreviventes do Covid-19. AbCellera identificou mais de 500 anticorpos desenvolvidos no corpo de um paciente após a exposição com SRA-CoV-2, que estão atualmente explorando para produzir medicamentos funcionais baseados em anticorpos. A velocidade e precisão do processo de triagem de anticorpos continua sendo a chave para o sucesso desses esforços.

(b) Regeneron

Regeneron expandiu sua colaboração com a BARDA - Autoridade de Pesquisa e Desenvolvimento Biomédico Avançado do Departamento de Saúde e Serviços Humanos (BARDA) com a intenção de descobrir anticorpos monoclonais com base em sua plataforma de descoberta Mab VelocImmune, parte da tecnologia VelociSuite da empresa, que havia sido utilizada anteriormente para desenvolver tratamentos anti-Ebola e anti-MERS-CoV. A plataforma tecnológica da Regeneron é promissora porque foi capaz de reduzir o tempo de desenvolvimento de anos para meses e melhorou notavelmente os processos de fabricação em escala pré-clínica e clínica. Os cientistas da empresa de biotecnologia já isolaram um grande número de seqüências de genes que pretendem utilizar para o desenvolvimento do banco de anticorpos monoclonais.

(c) Takeda

Takeda está investigando a capacidade de usar convalescente terapias baseadas em plasma by evaluating infected patients as was traditionally practiced during the Spanish Flu epidemic in 1918. Takeda is placing its bet on hyper-immunoglobins which have shown aggressive, effective responses against severe acute viral respiratory infections and would not pose manufacturing or patent-related challenges. The anti-SARS-CoV-2 polyclonal hyperimmune globulin (H-IG) concentrates the pathogen-specific antibodies from the patient-derived plasma and then be transferred to another infected patient such that it initiates immune reactions in the new patient. In the US, survivors já começaram a doar plasma sanguíneo para aqueles que lutam com os sintomas. Recentemente, o USFDA emitiu um novo documento de orientação em relação à obtenção de plasma fresco convalescente de pacientes COVID-19 para uso emergencial, esclarecendo que ainda não se trata de um tratamento aprovado.

(d) Amgen

A Amgen está ansiosa para descobrir e desenvolver um anticorpos neutralizantes direcionados ao SARS-CoV-2 que podem tratar ou estimular a imunidade para a COVID-19. A maioria dos medicamentos, em colaboração com a Adaptive Biotechnologies- an in vitro-diagnostics company- is keen to utilize gene sequence data from COVID-19 patients and apply its globally renowned antibody engineering and manufacturing capabilities to provide novel treatments against SARS-CoV-2. The collaboration is based on the specialized expertise of Amgen’s subsidiary based in Iceland, deCODE Genetics which would provide dados em larga escala dos testes COVID-19 e identificou sobreviventes que desenvolveram anticorpos contra o SARS-CoV-2.

COVID-19 Desenvolvimento de Vacinas

Similar ao cenário de desenvolvimento de medicamentos para a COVID-19, várias empresas iniciaram testes pré-clínicos para desenvolver vacinas preventivas ou terapêuticas. Os avanços incluem predominantemente vacinas de mRNA, seguidas de vacinas combinadas, vacinas genéticas e vacinas contra pneumonia reengenharia. Aqui estão alguns dos esforços notáveis em relação à nova pesquisa e desenvolvimento de vacinas contra o coronavírus:

(a) Na corrida lotada para se desenvolver imunizações contra a SARS-COV-2A Johnson and Johnson está trabalhando na engenharia de vacinas baseadas no vetor adenovírus (vetor Ad26), que foram pré-clinicamente testadas e entram na Fase I de testes em setembro, após selecionar construções estáveis da vacina. A empresa está se concentrando no vetor Adenovirus 26 porque este é um vetor viral não replicante que está ausente nos genomas humanos e pode iniciar a produção de anticorpos neutralizantes. A empresa pretende começar a usar a vacina sob a cláusula reguladora "Emergency Use Application", disse Paul Stoffels, Diretor Científico da J&J.

Da mesma forma, no Reino Unido, o Vacina ChAdOx1 nCoV-19 baseado em um vetor de vacina contra o adenovírus (ChAdOx1) desenvolvido no Instituto Jenner de Oxford estaria iniciando testes clínicos em pacientes com e sem condições pré-existentes. A vacina contém a seqüência genética da proteína S dentro da construção do ChAdOx1 e espera-se que inicie respostas de imunidade adaptativas dentro dos pacientes suscetíveis. Ela foi inspirada nas desenvolvidas anteriormente para a Síndrome Respiratória do Oriente Médio (MERS).

(b) Em abril de 2020 foi relatado um progresso significativo a partir Faculdade de Medicina da Universidade de Pittsburgh a respeito de um candidato a vacina que iniciou o desenvolvimento de anticorpos in humanized mice models. The potential vaccine is a recombinant protein targeting the S protein delivered by microneedle arrays, which showed remarkable immunogenicity evident after a 14-day period. This research established the long-term immunogenicity of recombinant SARS-CoV-S1 and rSARSCoV-S1fRS09 immunogens. The pesquisa também enfatizou a eficácia do uso de imunização mediada por microneedle array em vez das tradicionais injeções de agulha intramuscular ou subcutânea, em particular, os microneedle arrays entregam componentes de vacina a um espaço 3D definido dentro do microambiente da pele, resultando em concentrações muito altas de vacina com doses relativamente baixas de entrega de antígenos.

(c) O Instituto Nacional de Alergias e Doenças Infecciosas tem iniciou um teste experimental fase I mRNA-1273, uma vacina mRNA desenvolvida em conjunto com a Moderna Therapeutics. As vacinas mRNA são consideradas de alta potência, rapidamente produziveis, econômicas e alternativas mais seguras às tradicionais vacinas vivas atenuadas. As vacinas virais do mRNA são limitadas por seu fornecimento a células infectadas. Entretanto, o mRNA-1273 foi projetado para ser fornecido por dispersão de nanopartículas lipídicas para inibir a fusão da membrana celular entre a proteína S e os receptores ACE2 da célula hospedeira. Este ensaio de fase I de rótulo aberto I matricula adultos saudáveis sem condições pré-existentes relatadas.

(d) Pfizer e BioNTechUma empresa alemã, focada no desenvolvimento de tratamentos baseados no mRNA, está trabalhando para desenvolver uma vacina potencial contra o coronavírus mRNA. A candidata à vacina, BNT162, tem como objetivo prevenir a COVID-19 em pacientes, visando o patógeno usando um dos quatro formatos de mRNA desenvolvidos pela BioNTech com base no mRNA contendo uridina, modificações de nucleósidos e mRNA auto-amplificador, que têm como objetivo final aumentar a imunogenicidade no organismo. As empresas estão se preparando para iniciar os ensaios clínicos com a vacina em abril de 2020.

(e) Outro colaboração academia-indústria entre o Faculdade de Medicina Duke-NUS, com sede em Singapura e Terapêutica Arcturus baseada nos EUA concentra-se no desenvolvimento de vacinas anti-SARS-CoV-2 mRNA baseadas em sua plataforma proprietária combinando RNA auto-replicativo com entrega não-viral de nanopartículas para iniciar a produção de proteínas terapêuticas dentro do corpo humano. Prova preliminar de teste que esta vacina terapêutica auto-replicativa baseada em RNA desencadeia uma imunidade rápida e prolongada contra patógenos infecciosos, que seria investigada para a COVID-19.

(f) O A Organização Mundial da Saúde relata que 40+ vacinas candidatas contra SARS-COV-2 estão sob desenvolvimento e testes pré-clínicos, compreendendo vacinas de DNA baseadas em vetores virais não replicantes, vacinas de DNA plasmídeo, peptídeos recombinantes, vacinas virais inativadas, partículas semelhantes a vírus, proteínas de ligação receptora baseadas em proteínas e vacinas vivas atenuadas que estão sob investigação em várias instituições acadêmicas em todo o mundo.

Especialistas da indústria de pesquisa médica e saúde previram que não será antes de janeiro de 2021 quando os primeiros candidatos a vacina estiverem disponíveis para aplicação clínica. Com relação à exigência de equipamentos de proteção pessoal, a crescente demanda levou ao desenvolvimento e distribuição de máscaras protetoras e vestidos de uso hospitalar pela grife de roupas "Ralph Lauren" e pela marca americana de calçados "Under Armour".

On the other hand, the pandemic’s dire consequences have led the European Commission to consider postponing the implementation of the new EU MDR by a year. The MDR was to take effect on May 26, which may be practically challenging considering the current burden on the healthcare facilities and dispositivo médico companies. Stella Kyriakides, Commissioner for Health and Food Safety, said in a statement: “Our priority is to support Member States to address the coronavirus crisis and protect public health as powerfully as possible – by all means necessary. Any potential market disruptions regarding the availability of safe and essential medical devices must and will be avoided.” The proposal also notes the complexity of MDR, adding that “it is very likely that the Member States, health institutions, economic operators and other relevant parties will not be in a position to ensure the proper implementation and application of that Regulation from 26 May 2020 as it provides for.”

Enquanto isso, o USFDA aprovou o primeiro teste serológico desenvolvido por uma empresa sediada na Carolina do Norte sob a política de "Autorização de Uso Emergencial". O teste pode detectar anticorpos SARS-COV-2, imunoglobulina M (IgM) e imunoglobulina G (IgG) que são gerados como parte da resposta imunológica humana ao vírus. Embora a FDA recomende que os resultados do teste serológico não devem ser considerados a única base para diagnosticar ou excluir uma infecção pelo coronavírus, o teste pode ajudar a detectar o número de pessoas que tiveram SARS-COV-2, mesmo que elas não tenham apresentado sintomas. Várias empresas aguardam a autorização do regulador de seus potenciais testes diagnósticos COVID-19, pois a evidência de sua demanda sem precedentes vem à tona.

O autor deseja homenagear os trabalhadores da saúde que trabalham na linha de frente da pandemia. Ela também agradece à Dra. Paramita Mukherjee Ghosh por ajudar com a pesquisa e fornecer atualizações como o nível de base.  

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