Writing a Clinical Trial Protocol: Expert Tips

Freiberuflich medizinischer Autor Laura Moro, MSc, PhD gibt Expertentipps zur Vorbereitung einer clinical trial protocol writing for biotech, pharma and Medizinprodukt organizations. 

Was ist ein Protokoll für eine klinische Prüfung?

Wenn Sie an einer klinischen Prüfung beteiligt sind, müssen Sie möglicherweise an der Erstellung eines klinischen Prüfplans mitwirken. Ein klinischer Prüfplan ist ein Dokument, das beschreibt, wie eine klinische Studie will be conducted, including the objective(s), design, methodology, statistical considerations, and organization of the trial to guarantee the safety of the participants and the integrity of the collected data. The protocol also provides the background and rationale for conducting the study and the research questions that it addresses, as well as considerations on ethical issues. The format and content of clinical trial protocols are standardized and follow the Leitlinien für gute klinische Praxis (GCP) (erstmals veröffentlicht 1995, zuletzt aktualisiert 2016) gemäß der International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH).

Warum wird das Protokoll der klinischen Prüfung benötigt?

Der Prüfplan ist ein wichtiges Instrument der Qualitätskontrolle für alle Aspekte einer klinischen Prüfung und ist aus mehreren Gründen notwendig:

• Sie gewährleistet die Gesundheit und Sicherheit aller Studienteilnehmer
• It liefert einen genauen Studienplan
• ISie definiert und verwaltet die Studie und sollte daher von allen Prüfärzten strikt befolgt werden.
• It garantiert die Integrität der Daten und ermöglicht die Kombination und den Vergleich von Daten über alle Prüfer und/oder Studienzentren hinweg
• It informiert die Studienverwalter, bei denen es sich häufig um ein Auftragsforschungsinstitut (CRO) handelt
• IEs ist erforderlich, eine ethische Genehmigung von einer Forschungsethikkommission oder einem Institutional Review Board (IRB) einzuholen.

Vorbereitung des Protokolls der klinischen Prüfung

The protocol synopsis is the basis to write the complete clinical trial protocol, being usually developed by the sponsor or the sponsor together with the CRO. The synopsis is a short document listing the primary and secondary objectives of the clinical study and providing an overview of the study design and details about treatment(s). You can find an example of protocol synopsis from the World Health Organization in this Link.

Die Zusammenfassung des Prüfplans und das vollständige Prüfplan-Dokument sollten nach ICH E6-konformen Vorlagen erstellt werden, um Konsistenz und die Aufnahme aller wichtigen Elemente zu gewährleisten. Die Zusammenfassung des Prüfplans enthält folgende Informationen: Studientitel, Produkt, klinische Phase, Protokollnummer, Krankheitsindikation, Kennnummer der Prüfung, Informationen über den Sponsor und den Prüfer sowie Informationen über die klinischen Standorte. Darüber hinaus werden in der Synopse die Ziele, das Studiendesign, die Studienpopulation, der Stichprobenumfang, die Zulassungskriterien (für Ein- und Ausschluss), die Behandlung sowie die Art und der Zeitpunkt der Bewertung auf der Grundlage der Ziele (mit einem klaren Zeitplan oder Flussdiagramm) beschrieben. Eine genaue Definition der Ziele und des Studiendesigns erhöht die Effizienz beim Schreiben und vermeidet Unstimmigkeiten. Die Berechnung der Stichprobengröße sollte auf der Grundlage des primären Ziels erfolgen, wobei zusätzliche Ziele als sekundär eingestuft werden.

Nach der Erstellung der Zusammenfassung des Prüfplans kann der gesamte Prüfplan erstellt werden. Der vollständige Prüfplan enthält zusätzliche Elemente (siehe unten), wie die Einleitung (einschließlich klinischer und nichtklinischer Daten), die Begründung, eine detailliertere Beschreibung der Bewertungen, die Beschreibung der statistischen Methoden, frühere oder begleitende Behandlungen und die Bedingungen, unter denen die Studie ausgesetzt oder abgebrochen werden muss.

Themen, die in einem klinischen Prüfplan enthalten sind

Die ICH-Website enthält die vollständige Liste der Themen, die in den Prüfplan aufgenommen werden sollten. Beachten Sie, dass standortspezifische Informationen in einer separaten Vereinbarung enthalten sein können und dass einige der unten aufgeführten Informationen auch in anderen Dokumenten enthalten sein können, die sich auf den Prüfplan beziehen, z. B. in einer Broschüre für den Prüfer. Je nach vorgesehenem Studiendesign wurden verschiedene spezifische Leitlinien entwickelt, von denen die meisten eine vollständige Liste der zu behandelnden Punkte enthalten. Als Beispiel können Sie eine generische Protokollvorlage vom Cancer Therapy Evaluation Program des US National Cancer Institute herunterladen hier.

1.  Titelseite (allgemeine Informationen)
   Dazu gehören der Titel des Prüfplans, die Kennnummer des Prüfplans, das Datum, eventuelle Änderungen (weitere Informationen zu Änderungen in einem späteren Abschnitt), der Name und die Kontaktdaten des Sponsors, des Monitors, des medizinischen Sachverständigen, des Prüfers und anderer beteiligter Einrichtungen.
2. Hintergrundinformationen
   Einschließlich Name und Beschreibung des/der Prüfpräparate(s); Zusammenfassung der Ergebnisse nichtklinischer und anderer klinischer Studien; bekannte und potenzielle Risiken und Vorteile; Beschreibung des Verabreichungsweges und der Dosierung; Erklärung, die die Einhaltung des Prüfplans, der GCP und der behördlichen Vorschriften gewährleistet; Beschreibung der Bevölkerungsgruppe; Verweise auf einschlägige Literatur.
3. Zielsetzung/Zweck
   Eine detaillierte Beschreibung der Ziele und des Zwecks der Studie.
4. Aufbau der Studie
   Dazu gehören Informationen zu den primären und sekundären Endpunkten, eine Beschreibung des Versuchsplans, eine Beschreibung der Maßnahmen zur Minimierung von Verzerrungen (einschließlich Randomisierung und Verblindung), eine Beschreibung der Behandlung und des Dosierungsschemas, die voraussichtliche Dauer der Probandenbeteiligung, eine Beschreibung der Abbruchkriterien, Verfahren zur Rechenschaftslegung usw.
5. Auswahl und Ausschluss von Probanden
   Erläuterung der Einschluss-, Ausschluss- und Abbruchkriterien sowie der Abbruchverfahren.
6.  Behandlung der Probanden
   Informationen über die Behandlung (Produktname, Dosis, Dosierungsschema, Verabreichungsweg, Behandlungsdauer, Nachsorge), andere zugelassene oder nicht zugelassene Medikamente/Behandlungen, Verfahren zur Überwachung der Einhaltung der Vorschriften.
7.  Bewertung der Wirksamkeit
   Spezifizierung der Wirksamkeitsparameter sowie der Methoden und des Zeitplans für ihre Bewertung, Aufzeichnung und Analyse.
8.  Bewertung der Sicherheit
   Spezifikation von Sicherheitsparametern; Methoden und Zeitplan für die Bewertung, Aufzeichnung und Analyse von Sicherheitsparametern; Berichterstattung und Follow-up nach unerwünschten Ereignissen.
9.  Statistik
   Description of statistical methods to be employed; sample size; termination criteria; procedures for accounting for missing, unused, and spurious data; procedures for reporting any deviation; selection of subjects to be included in the analyses.
10.  Direkter Zugriff auf Quelldaten/Dokumente
    Der Sponsor sollte sicherstellen, dass im Prüfplan (oder in einer anderen schriftlichen Vereinbarung) festgelegt ist, dass der/die Prüfer/die Institution(en) prüfungsbezogenes Monitoring, Audits, die Überprüfung durch das IRB und behördliche Inspektionen zulassen und direkten Zugang zu Quelldaten und -unterlagen gewähren.
11. Qualitätskontrolle und -sicherung
    Beschreibung der Qualitätssicherungs- und Qualitätskontrollsysteme, die zur Gewährleistung der Datenqualität eingesetzt werden (einschließlich Schulungen, Überwachung der Prüfer, Anleitungen, Einsatz unabhängiger interner oder externer Prüfverfahren usw.).
12.  Ethik
    Beschreibung der ethischen Erwägungen im Zusammenhang mit der klinischen Prüfung und Erläuterung der Einhaltung der ethischen Standards. Sie sollten z. B. erläutern, wie Sie in einer Notfallsituation (z. B. wenn die vorherige Einwilligung des Teilnehmers nicht möglich ist) die relevanten ethischen Bedenken angemessen berücksichtigen und die geltenden rechtlichen Anforderungen für die Prüfung erfüllen. Das EU-Dokument über ethische Erwägungen bei Arzneimittelstudien, die mit der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe durchgeführt werden, können Sie lesen unter dieser Link.
13. Datenverarbeitung und -aufbewahrung
    In diesem Abschnitt wird sichergestellt, dass das/die elektronische(n) Datenverarbeitungssystem(e) den vom Sponsor festgelegten Anforderungen in Bezug auf Vollständigkeit, Genauigkeit, Zuverlässigkeit und konsistente beabsichtigte Leistung entsprechen. Es sollte erwähnt werden, ob ein unabhängiges Datenüberwachungskomitee eingerichtet wurde, um den Fortschritt der Prüfung zu bewerten.
14.  Finanzierung und Versicherung
    Einzelheiten über die Finanzierung der Studie und die in vielen Ländern obligatorische Versicherung der Studienteilnehmer.
15.  Veröffentlichungspolitik
    Beschreibung der Grundsätze für die Veröffentlichung klinischer Daten (z. B. Manuskripte, Abstracts, Poster, mündliche Präsentationen und Übersichtsartikel, die in wissenschaftlichen Fachzeitschriften mit Peer-Review veröffentlicht oder auf wissenschaftlichen Tagungen und Kongressen vorgestellt werden), wobei die Einhaltung von GCP und der geltenden Leitlinien erklärt wird. (Hinweis: Die Themen 13-15 sollten in das Protokoll aufgenommen werden, wenn sie nicht in einer separaten Vereinbarung geregelt sind).
16.  Projektzeitplan/Flussdiagramm
    Beschreibung des Zeitplans, einschließlich des geplanten Beginns und Endes der Studie.
17.   Referenzen
18.   Ergänzungen/Anhänge

Eine Teamleistung

Die Protokolle für klinische Prüfungen werden in der Regel nicht von einer einzigen Person erstellt. Stattdessen werden sie von einem multidisziplinären Team verfasst, zu dem häufig ein medizinischer Experte, ein Statistiker, ein Experte für Pharmakokinetik, der Koordinator für klinische Forschungder Projektleiter und ein medizinischer Redakteur, der alle Eingaben in ein endgültiges Dokument einfließen lässt, sowie weitere Experten.

• Die medizinischer Sachverständiger spielt eine herausragende Rolle bei der Erstellung des Dokuments, indem er zu Abschnitten wie dem Design der Studie, den Zielen und Endpunkten, den Auswahlkriterien und den Bewertungsverfahren beiträgt. Der medizinische Sachverständige liefert auch Beiträge zur Verwendung von Begleittherapien oder zu den Abbruchregeln, die bei Dosissteigerungsstudien anzuwenden sind. Die Rolle des medizinischen Sachverständigen wird normalerweise nicht ausgelagert.
• Die Statistiker führt Berechnungen für den Stichprobenumfang und die Aussagekraft der Studie durch (entscheidend für die Bestimmung klinisch bedeutsamer Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen) und trägt zur Festlegung der Ziele und Endpunkte bei. Der Statistiker ist für die Durchführung aller statistischen Verfahren verantwortlich und sorgt für die Minimierung der potenziellen Variabilität in der Studie. Die Rolle des Statistikers kann an einen freiberuflichen Statistiker ausgelagert werden oder Biostatistik-Beraterint.
• Die Pharmakokinetik-Experte trägt zur Festlegung von Zielen und Endpunkten sowie von Dosierungsverfahren bei, die die wesentlichen pharmakokinetischen Anforderungen an das Arzneimittel spezifizieren. Dieser Experte ist auch an der Festlegung statistischer Verfahren für die Auswertung pharmakokinetischer Daten und an der Bestimmung der Dosierungshäufigkeit von Studien mit einer oder mehreren aufsteigenden Dosen beteiligt. Die Rolle des Pharmakokinetik-Experten kann ausgelagert werden.
• Die Koordinator für klinische Forschung trägt zur Verwaltung und Logistik der klinischen Prüfung bei, einschließlich Laborsicherheit und Probenlogistik. Darüber hinaus ist der Koordinator auch für die Bestimmung der Durchführbarkeit der verschiedenen Prüfungen sowie für die Erstellung ihres Zeitplans und ihrer Beschreibung zuständig. Die Rolle des Koordinators für klinische Forschung wird normalerweise nicht ausgelagert. 
• Die Projektleiter ist für die Ausarbeitung eines detaillierten Zeitplans für den Prüfplan und die Anforderungen für den Aufbau der Studie zuständig und überwacht das Datenmanagement. Der Projektleiter sollte auch die Erwartungen des Sponsors ermitteln. Die Rolle des Projektleiters kann ausgelagert werden.
• Other people contributing to the clinical trial protocol include regulatorische Angelegenheiten specialists (that guarantee the adoption of all regulatory guidances, liaise with health authorities, and submit the Investigational Medicinal Product Dossier); laboratory staff (that handles samples and performs laboratory procedures); and the medizinische Angelegenheiten/Pharmakovigilanz experts that manage the reporting of adverse events. Einige dieser Aufgaben können ausgelagert werden.
• Die medizinischer Autorstellt unter Einbeziehung der Beiträge des übrigen Teams den Prüfplan für die klinische Prüfung zusammen und achtet dabei auf die Kohärenz der Informationen im gesamten Dokument. Die Rolle des medizinischen Redakteurs kann ausgelagert werden.

Die SPIRIT-Erklärung

Um den Inhalt und die Qualität von Protokollen zu verbessern, hat eine internationale Expertengruppe die Standard Protocol Items entwickelt: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT) Erklärung 2013. Die SPIRIT-Erklärung enthält Leitlinien in Form einer Checkliste of recommended items to include in a clinical trial protocol and related documents. The use of this guideline to write the study protocol optimizes the quality of reporting and facilitates the peer review process. SPIRIT has created an electronic tool (SPIRIT Electronic Protocol Tool & Resource, SEPTRE), um Forschern bei der Erstellung hochwertiger klinischer Studienprotokolle unter Verwendung von SPIRIT-Anleitungen zu helfen.

Protokollabweichungen, Verstöße und/oder Änderungen

Abweichungen vom Protokoll sind definiert als zufällige oder unbeabsichtigte Änderungen des Prüfplans oder die Nichteinhaltung des Forschungsprotokolls, die das Risiko nicht erhöhen oder den Nutzen nicht verringern oder keine wesentlichen Auswirkungen auf die Rechte, die Sicherheit oder das Wohlergehen des Probanden und/oder die Integrität der Daten haben. Abweichungen vom Prüfplan sind auf das Handeln des Prüfungsteilnehmers oder des Forschungspersonals zurückzuführen. Beispiele für Protokollabweichungen sind ein verschobener Studientermin oder das Versäumnis, einen zusätzlichen Fragebogen zur Selbstauskunft zu erheben. Ein Beispiel für eine Protokollabweichung ist die Messung der Vitalparameter vor der Einholung der Einwilligung nach Aufklärung.

Protokollabweichungen sollten unterschieden werden von ProtokollverletzungenDies sind versehentliche oder unbeabsichtigte Änderungen am Prüfplan oder die Nichteinhaltung des vom IRB genehmigten Prüfplans ohne vorherige Genehmigung durch den Sponsor und das IRB. Verstöße erhöhen im Allgemeinen das Risiko oder verringern den Nutzen, beeinträchtigen die Rechte, die Sicherheit oder das Wohlergehen der Versuchsperson oder die Datenintegrität. Beispiele für Verstöße gegen den Prüfplan sind die Verwendung einer unzureichenden Einwilligungserklärung, die Aufnahme von Probanden, die die Einschluss- und/oder Ausschlusskriterien nicht erfüllen, die Verwendung verbotener Medikamente usw.

Protokolländerungen, die sich potenziell auf die Entwicklung der Studie oder den potenziellen Nutzen für den Patienten auswirken oder die Sicherheit des Patienten beeinträchtigen können (einschließlich Änderungen der Studienziele, des Studiendesigns, der Patientenpopulation, der Zulassungskriterien, des Stichprobenumfangs, der Studienverfahren oder wesentlicher administrativer Aspekte), erfordern eine förmliche Änderung zum Prüfplan. Beispiele für Änderungen am Prüfplan, die gemeldet werden müssen, sind eine Erhöhung der Arzneimitteldosierung oder der Dauer der Arzneimittelexposition, eine erhebliche Erhöhung der Anzahl der einzuschließenden Probanden, neue Testverfahren oder die Einbeziehung eines neuen Prüfers in multizentrische Studien. Ein Beispiel für das Meldeformular für wesentliche Änderungen in der EU finden Sie hier hier.

Geringfügige Korrekturen und/oder Klarstellungen, die sich nicht auf die Art und Weise der Durchführung der Prüfung auswirken, gelten dagegen als administrative Änderungen und sollten in einem Vermerk dokumentiert werden.

Tipps für die Erstellung eines klinischen Prüfplans

Da der Prüfplan für die klinische Prüfung das wichtigste Dokument ist, das sicherstellt, dass alle Beteiligten über kritische Aspekte der Prüfung informiert werden, müssen Sie ausreichend Zeit in seine Erstellung investieren. Darüber hinaus müssen Sie den Studienzielen, dem Design sowie der Art und dem Zeitpunkt der Bewertungen besondere Aufmerksamkeit widmen, um potenzielle Unstimmigkeiten im endgültigen Dokument zu vermeiden. Ein gut ausgearbeitetes und detailliertes Protokoll erhöht die Wahrscheinlichkeit, aussagekräftige Daten zu erhalten, minimiert die Notwendigkeit von Protokolländerungen und erleichtert die Erstellung anderer Dokumente wie z. B. Forschungsprotokolle, manuscript writingPräsentationen, etc.

Einige wichtige Tipps für clinical trial protocol writing include:

• Halten Sie sich stets an die inhaltlichen Vorgaben des Protokolls und gehen Sie auf alle in den Leitlinien enthaltenen Punkte ein.
• Der Hintergrund des Prüfplans sollte alle relevanten präklinischen und klinischen Daten, einschließlich veröffentlichter und unveröffentlichter Daten, enthalten.
• Alle forschungsbezogenen Aktivitäten sollten im Prüfplan und in der Einverständniserklärung ausführlich beschrieben werden. Es ist wichtig, dass die Kohärenz beider Dokumente gewährleistet ist. Außerdem müssen die forschungsbezogenen Aktivitäten mit einem Forschungsziel verbunden sein.
• Beschreiben Sie detailliert alle Studienaktivitäten, denen sich die Teilnehmer unterziehen werden.
• Eine unabhängige Überprüfung des Protokolls durch Kollegen, die nicht direkt an dem Forschungsplan beteiligt sind, kann sehr nützlich sein. Sie kann helfen, potenziell "unklare" Aspekte zu identifizieren, bei denen auch die Aufsichtsbehörden und das IRB Schwierigkeiten haben könnten.
• Betrachten Sie die Perspektiven der Aufsichtsbehörden (die sich hauptsächlich auf das "öffentliche Wohl" konzentrieren) und des IRB (das sich mit den Rechten und dem Wohlergehen der einzelnen Probanden befasst). Beide Perspektiven sind komplementär, aber unterschiedlich. Invasive Verfahren oder Behandlungen sollten auf ein Minimum reduziert werden. Die Minimierung von Risiken ist besonders wichtig bei Kindern und anderen gefährdeten Bevölkerungsgruppen. In manchen Fällen müssen Sie sich von einem Berater des IRB beraten lassen.

Die Bedeutung der öffentlichen Verfügbarkeit von Protokollen für klinische Prüfungen

Protocol sharing can facilitate the critical appraisal of klinische Studien (both the internal and external validity) and help to identify and prevent a selective reporting of outcomes and analyses. Making protocols publicly available increases the transparency of research while enabling scientists and prospective participants to learn about ongoing clinical trials. However, protocol sharing remains relatively rare (you can read more about the challenges hier). Mehrere frei zugängliche Zeitschriften fördern die Einreichung und Veröffentlichung von Protokollen, z. B. Versuche (wo mehr als die Hälfte der öffentlich zugänglichen Studienprotokolle veröffentlicht wurden). Versuche fördert auch die Verwendung eines strukturierte Protokollvorlage für randomisierte Studien), BMJ Offenund JMIR-Forschungsprotokolle. Berücksichtigen Sie, dass mehrere medizinische Fachzeitschriften - wie z. B. Die Lanzette und PLOS Medizin- bei der Einreichung eines Artikels über klinische Forschung die Beifügung von Protokollen über klinische Prüfungen verlangen.

Wenn Sie Ihren Prüfplan für die klinische Prüfung sorgfältig verfassen und öffentlich zugänglich machen, kommt dies den Patienten und anderen Nutzern von Erkenntnissen aus klinischen Prüfungen sehr zugute.

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Weitere Referenzen und Ressourcen:

• Al-Jundi A. and Sakka S. Protocol Writing in Clinical Research. J Clin Diagn Res. 2016 Nov; 10(11): ZE10–ZE13.
• Chan AW. und Hróbjartsson A. Promoting public access to clinical trial protocols: challenges and recommendations. Trials. 2018; 19: 116.
• Chen AW., et al. SPIRIT 2013 statement: defining standard protocol items for clinical trials. Ann Intern Med. 2013 Feb 5;158(3):200-7.
• Chen AW., et al. SPIRIT 2013 explanation and elaboration: guidance for protocols of clinical trials. BMJ. 2013 Jan 8;346:e7586
• Cipriani A. und Barbui C. Was ist ein klinisches Studienprotokoll? Epidemiol Psichiatr Soc. 2010 Apr-Jun;19(2):116-7.
• Entwicklung von Protokollen für klinische Studien (zuletzt überarbeitet 2017). Clinical Research Resource HUB, UCSF.
• Leitlinien für die Gestaltung eines klinischen Studienprotokolls. Clinical Research Resource HUB, UCSF.
• van Bavel E. Multidisziplinärer Ansatz zur Protokollerstellung. Angewandte klinische Studien, 2016