COVID-19: Laufende Coronavirus-Forschung und Impfstoffentwicklung

Freiberuflich medizinischer Autor and researcher for Kolabtree, Mahasweta Pal, writes about the organizations leading COVID-19 Coronavirus-Forschung und die Entwicklung von Impfstoffen, einschließlich Pharmaunternehmen und Kooperationen zwischen Hochschulen und der Industrie.

The Director of the National Institute of Allergy and Infectious Diseases, Dr. Anthony Fauci, currently leading the United States’ coronavirus response team, erklärte, dass COVID-19 nicht beschränkt sein wird zu dem derzeitigen Ausbruch und deutete an, dass das Virus als potenzielles saisonales Problem auftreten kann. In seiner Presseansprache vor dem Weißen Haus in der vergangenen Woche legte er großen Wert auf die Entwicklung eines Impfstoffs und, wenn möglich, neuer Medikamente zur Behandlung mittelschwerer Fälle der Krankheit. Diese Woche hat die Anzahl der Todesfälle neared 50,000 globally with Italy, Spain, and the United States recording 27000+ deaths. Needless to say, the need for more robust Gesundheitswesen R&D has never been higher. The murkiness in the current situation is multifactorial, as the importation of drugs from other countries including China was halted and the availability of ventilators diminishes.

Inmitten der Abriegelungen oder Industrieabschaltungen zur Eindämmung der Ansteckung haben die akademische Gemeinschaft und die Forscher im Gesundheitswesen die verfügbaren Ressourcen zusammengezogen, um die ständig steigende Nachfrage nach Impfstoffen, Medikamenten, Diagnosekits, persönlicher Schutzausrüstung und anderen Anforderungen zur Bekämpfung der Epidemie zu befriedigen. Im Folgenden führe ich einige der wichtigsten Entwicklungen auf, die in den letzten Monaten zur Bekämpfung der COVID-19-Pandemie stattgefunden haben.

COVID-19-Forschung: Molekularbiologie und Pathogenese

Seit dem Auftauchen des Coronavirus im Dezember letzten Jahres steht das neuartige Coronavirus (SARS-CoV-2) im Mittelpunkt der wissenschaftlichen Forschung und richtet in mehr als 190 Ländern verheerende Schäden an. Über seinen Ursprung wurde spekuliert von Fledermäusen und neuerdings auch von einer seltenen Säugetierart genannt Schuppentiere in China. Der Erreger von COVID-19 ist das siebte Coronavirus, das Menschen infiziert hat, nach HCoV-OC43, HCoV-229EHCoV-NL63, HCoV-HKU1, MERS-CoV und SARS-CoV, von denen die ersten vier mit leichten Atemwegsbeschwerden/Infektionen in Verbindung gebracht werden, während die letzten beiden Epidemien in Europa verursacht haben. Mittelostasien und Asien, Europa, Nord- und Südamerika in der letzten Jahrzehnte. SARS-CoV-2 zeichnet sich durch eine umhüllte RNA-Struktur mit positivem Sinn aus, die allen humanen Coronaviren ähnelt, und hat einen ähnlichen Lebenszyklus wie SARS-CoV, wobei es den Angiotensin-Converting-Enzyme-2-Rezeptor (ACE2) nutzt, um in menschliche Zellen einzudringen.

Die Lebenszyklus von SARS-CoV-2 beginnt, wenn sich das S-Protein in der Nähe des ACE2-Rezeptors der Wirtszelle befindet. Das S-Protein besteht aus zwei Domänen S1 und S2, die es dem Virus ermöglichen, an den ACE2-Rezeptor zu binden und mit der Zellmembran zu verschmelzen. Dieses S-Protein dicht glykosyliert ist und hat eine 10- bis 20-fach höhere Affinität für den ACE2-Rezeptor als SARS-CoV. Die Zellmembranfusion zwischen dem ACE2-Rezeptor der Wirtszelle und dem S-Protein ist mit erheblichen strukturellen Umstrukturierungen verbunden, um eine stabile Konformation nach der Fusion zu erreichen, auf die die virale RNA-Replikation, die Transkription und die Bildung eines an viralen Proteinen reichen Genoms folgen. Die viralen Proteine ermöglichen dann die Übertragung von Virionen durch die Vesikel des endoplasmatischen Retikulum-Golgi-Komplexes (ERGIC).

Der Mechanismus der SARS-COV-2-Übertragung verdeutlicht somit die Hochrisikogruppe, die vor allem aus Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen auf ACE2-Hemmer und Angiotensin-Rezeptorblocker (ARB), da diese Medikamente die Bildung eines großen Pools von ACE2-Rezeptoren im Kreislaufsystem vermitteln. Eine weitere wichtige Erkenntnis ist, dass das S-Protein als Ziel für potenzielle Impfstoffe, Antikörper, monoklonale Antikörper und pharmazeutische Behandlungen verwendet wird. Laufende Forschungsarbeiten zielen auf die Beantwortung von Schlüsselfragen zur Vielfalt der pathogenen Stämme von SARS-COV-2, zu seinen genetischen Ähnlichkeiten mit anderen behüllten Einzelstrangviren und zu den Mutationsmöglichkeiten seiner rezeptorbindenden Domänen.

Präklinische und klinische Prüfung neu entwickelter Arzneimittel

Gegenwärtig setzt das Gesundheitspersonal wichtige Malariamedikamente wie Hydroxychloroquin und Chloroquin zur Behandlung leichter bis mittelschwerer COVID-19-Fälle ein. Die Pandemie-Task-Forces haben jedoch Grund zur Freude, denn Gilead Sciences und Roche führen Phase-III-Studien zu Anti-SARS-CoV-2-Behandlungen mit Anti-HIV, Anti-Malaria und gegen die SARS-Cov-2-Pathogenese durch.

1. Gilead-Wissenschaften

Gilead Sciences, ein Unternehmen mit einem großen Portfolio an antiviralen Therapien, meldete erste Daten zu Remdesivir, das zuvor keine Wirksamkeit gegen Ebola gezeigt hatte, aber zeigte vielversprechende Aktivität gegen SARS-Cov-2. Derzeit werden in der Europäischen Union fünf Studien zur Sicherheit und antiviralen Wirkung von Remdesivir durchgeführt, abgesehen von der SOLIDARITY-4-Behandlungsstudie, die von der Weltgesundheitsorganisation (ISRCTN83971151). Zu den Hauptergebnissen der SOLIDARITY-Studie gehört die Verringerung der Notwendigkeit der Beatmung in schweren Fällen und Verhinderung der Sterblichkeit.

Drei von Gileads selbst gesponserten klinische Studien zu Remdesivir sind in mehreren europäischen Ländern im Gange, während die Entdeckungsverfahren in Frankreich testete 4 Behandlungskombinationen auf der Grundlage der Standardbehandlung im Vergleich zu Remdesivir, Lopinavir/Ritonavir, Hydroxychloroquin und Lopinavir/Ritonavir (Anti-HIV-Proteaseinhibitoren) und Interferon-β. Diese Versuch berichtete die Überlegene Aktivität von HCQ+LOP/RIT in einem Zeitraum von 28 Tagen. Die vielversprechenden frühen Ergebnisse der Aktivität von Remdesivir führten zu einer Ausweitung der Tests durch die US-Regierung (2 multizentrische Studien), deren Hauptergebnisse seit dem 20. März 2020 über einen vorläufigen Zeitraum von 15 Tagen überwacht werden. Die COVID-Tox-Studie von Gilead konzentriert sich auf die Auswirkungen von Remdeisvir auf die Verringerung der Rate der Nierenversagen und Herzversagen-verursachten Todesfälle.

2. Roche

Roche hat Studien in Italien und Frankreich gestartet, wo die Infektionsraten im März sprunghaft angestiegen sind. Die Forscher setzen auf Tocilizumab, eine seit dem Jahr 2000 zugelassene Behandlung für rheumatoide Arthritis und Zytokinreaktionssyndrom (CRS). Lancet berichtet, dass schwere COVID-19-Patienten CRS entwickelten nach dem Krankenhausaufenthalt, was zur Sterblichkeit führen kann. Tocilizumab ist auch unter Versuche mit Favipiravir, einem neuen Antigrippemittel, das eine angemessene Wirksamkeit gezeigt hat in klinische Studien conducted in China.

3. AbbVie

Die Anti-HIV-Wirkstoffe von AbbVie, nämlich Lopinavir und Ritonavir, waren unter Wissenschaftlern hinsichtlich ihrer Wirksamkeit umstritten. Während eine kleine Stichprobenstudie in China konnte nicht zeigen Diese Kombination von RNA-Proteaseinhibitoren hat sich als wirksam gegen frühere Stämme von Coronaviren, nämlich MERS-CoV und SARS-CoV, erwiesen. Daraufhin hat die Weltgesundheitsorganisation kündigte den Start der SOLIDARITY-Studie anDabei werden Remdesivir, Hydroxychloroquin und Chloroquin von Gilead sowie Lopinavir/Ritonavir plus Interferon-β an einer globalen Kohorte getestet, darunter Kanada, Frankreich, Spanien, Norwegen, Russland und die Schweiz. Zuvor wurde die vielversprechende Lopinavir/Ritonavir-Kombination in China, Südkorea und Hongkong in Kombination mit Ribavirin, Interferon-β und einem Kombinationspräparat gegen HIV 'Genvoya' in fester Dosierung. Genvoya ist ein Cocktail aus Cobicistat, Elvitegravir, Emtricitabin und Tenofovir, der in Kombination mit Ritonavir getestet wurde, um festzustellen, ob eine Behandlung ohne zusätzliche Sauerstoffzufuhr und Einweisung in die Intensivstation möglich ist, da der Mangel an Beatmungsgeräten und Intensivstationen ein noch nie dagewesenes Ausmaß erreicht hat. Ascletis Pharma, das chinesische Unternehmen, das Genvoya herstellt letzten Monat berichtet dass in dieser Phase-IV-Studie mit 11 COVID-19-Patienten 10 mit mäßig kontrollierten Symptomen entlassen und nach 30 Tagen als krankheitsfrei eingestuft wurden.

4. Sanofi & Regeneron

Sanofi und Regeneron führen derzeit eine Phase II/III-Studie die Aufnahme von schwer infizierten COVID-19-Patienten zur Erprobung von Sarilumab, einem Interleukin-6-Rezeptor-Hemmer, der eine entzündungshemmende Wirkung bei schwerem COVID-19 zeigte. Die Studie wird in Italien, Spanien, Deutschland, Frankreich, Kanada, Russland und den Vereinigten Staaten durchgeführt, die massiv von der Pandemie betroffen sind. Es wird erwartet, dass Sarilumab eine Wirksamkeit bei der Linderung des schweren Atemnotsyndroms und der damit verbundenen lebensbedrohlichen Komplikationen zeigt. In der Studie wird getestet, ob eine intravenöse Dosis über einen Zeitraum von 15 Tagen Todesfälle verhindern, die Viruslast und das Fieber senken und den Bedarf an Sauerstoffzufuhr in schweren Fällen der Krankheit kontrollieren kann. Andere Studien des Universität von Kalifornien Davis und die Universität von Chicago führen Studien durch, um zu prüfen, ob Sarilumab in Kombination mit Remdesivir die Notwendigkeit einer Beatmung in schweren Fällen von COVID-19 verhindern kann, bzw. um die Wirksamkeit verschiedener Sarilumab-Dosen zu untersuchen.

5. CDC

Die CDC hat erklärt, dass Hydroxychloroquin und Chloroquin, zugelassene Produkte zur Behandlung von Malaria und einigen Entzündungskrankheiten, bisher eine starke Anti-SARS-CoV-2-Aktivität in einer Chinesische Kohorte, insbesondere in Kombination mit Azithromycin zur Behandlung leichter bis mittelschwerer Fälle in fast allen von der Pandemie betroffenen Ländern. Darüber hinaus sind verschiedene zugelassene Behandlungen, darunter Kortikosteroide und nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente, aufgelistet die ein erhebliches klinisches Potenzial gegen SARS-CoV-2 haben, wie zum Beispiel Methylprednisolon gemäß der WHO-Liste von Off-Label Behandlungen in der Erprobung. Eine Studie in Belgien untersucht die Wirkung von Sargramostim (ein immunmodulatorisches Medikament) zur Verbesserung der Oxygenierung und der Ergebnisse bei COVID-19, das mit akutem hypoxischem Atemversagen einhergeht.

Neuartige Behandlungsmethoden für COVID-19

At least 50 biopharma companies have grabbed a spot in the Arzneimittelentwicklung and discovery landscape including Takeda, Eli Lilly, and Regeneron. The pandemic has spurred a bandwagon of key collaborations in North America, Europe, and Asia, which range from viral gene manipulation, B-cell therapies, viral-neutralizing antibody platforms, and also led to amendments in existing collaborations to accommodate new vaccine/treatment discovery.

(a) Eli Lilly

Eli Lily ist eine Partnerschaft mit dem kanadischen Unternehmen AbCellera eingegangen zur Entwicklung von Antikörperbehandlungen anhand von Blutproben von Covid-19-Überlebenden. AbCellera hat mehr als 500 Antikörper identifiziert, die sich im Körper eines Patienten nach der Exposition mit SARS-CoV-2 entwickelt haben und die derzeit zur Herstellung funktioneller Medikamente auf Antikörperbasis untersucht werden. Geschwindigkeit und Genauigkeit des Antikörper-Screening-Prozesses sind der Schlüssel zum Erfolg dieser Bemühungen.

(b) Regeneron

Regeneron erweitert seine Zusammenarbeit mit der Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA) des US-Gesundheitsministeriums (Department of Health and Human Services) mit der Absicht, monoklonale Antikörper auf der Grundlage seiner Mab-Entdeckungsplattform VelocImmune zu entdecken, die Teil der VelociSuite-Technologie des Unternehmens ist und zuvor zur Entwicklung von Anti-Ebola- und Anti-MERS-CoV-Behandlungen verwendet wurde. Die Technologieplattform von Regeneron ist vielversprechend, da sie die Entwicklungszeiten von Jahren auf Monate verkürzen konnte und die Herstellungsverfahren im präklinischen und klinischen Maßstab erheblich verbessert hat. Die Wissenschaftler des Biotech-Unternehmens haben bereits eine große Anzahl von Gensequenzen isoliert, die sie für die Entwicklung der monoklonalen Antikörperbank nutzen wollen.

(c) Takeda

Takeda untersucht die Möglichkeiten der Verwendung von Rekonvaleszenten plasmabasierte Therapien by evaluating infected patients as was traditionally practiced during the Spanish Flu epidemic in 1918. Takeda is placing its bet on hyper-immunoglobins which have shown aggressive, effective responses against severe acute viral respiratory infections and would not pose manufacturing or patent-related challenges. The anti-SARS-CoV-2 polyclonal hyperimmune globulin (H-IG) concentrates the pathogen-specific antibodies from the patient-derived plasma and then be transferred to another infected patient such that it initiates immune reactions in the new patient. In the US, survivors haben bereits mit der Blutplasmaspende begonnen für diejenigen, die mit den Symptomen zu kämpfen haben. Vor kurzem hat die USFDA ein neues Leitliniendokument herausgegeben über die Beschaffung von frischem Rekonvaleszenzplasma von COVID-19-Patienten zur Verwendung in Notfällen, wobei klargestellt wird, dass es sich dabei noch nicht um eine zugelassene Behandlung handelt.

(d) Amgen

Amgen freut sich auf die Entdeckung und Entwicklung von vollständig menschlichen neutralisierende Antikörper gegen SARS-CoV-2 das die Immunität gegen COVID-19 behandeln oder stimulieren kann. Der Arzneimittelhersteller hat in Zusammenarbeit mit Adaptive Biotechnologies - einem in vitro-diagnostics company- is keen to utilize gene sequence data from COVID-19 patients and apply its globally renowned antibody engineering and manufacturing capabilities to provide novel treatments against SARS-CoV-2. The collaboration is based on the specialized expertise of Amgen’s subsidiary based in Iceland, deCODE Genetics which would provide Groß angelegte Daten von COVID-19-Tests und identifizierte Überlebende, die Antikörper gegen SARS-CoV-2 entwickelten.

COVID-19-Impfstoffentwicklung

Ähnlich wie bei der Arzneimittelentwicklung für COVID-19 haben verschiedene Unternehmen mit präklinischen Tests begonnen, um präventive oder therapeutische Impfstoffe zu entwickeln. Zu den Fortschritten gehören in erster Linie mRNA-Impfstoffe, gefolgt von Kombinationsimpfstoffen, genetischen Impfstoffen und neu entwickelten Lungenentzündungsimpfstoffen. Im Folgenden sind einige der bemerkenswerten Bemühungen im Hinblick auf die Erforschung neuer Coronaviren und die Entwicklung von Impfstoffen aufgeführt:

(a) In dem Wettlauf um die Entwicklung Impfungen gegen SARS-COV-2Johnson and Johnson arbeitet an Impfstoffen auf der Basis von Adenovirus-Vektoren (Ad26-Vektoren), die präklinisch getestet wurden und nach der Auswahl stabiler Konstrukte des Impfstoffs im September in die Phase I eintreten. Das Unternehmen konzentriert sich auf den Adenovirus-26-Vektor, weil es sich dabei um einen sich nicht vermehrenden viralen Vektor handelt, der in menschlichen Genomen nicht vorkommt und die Produktion neutralisierender Antikörper auslösen kann. Paul Stoffels, Chief Scientific Officer von J&J, erklärte, dass das Unternehmen beabsichtigt, den Impfstoff im Rahmen einer Notfallanwendung zu verwenden.

In ähnlicher Weise ist im Vereinigten Königreich die ChAdOx1 nCoV-19-Impfstoff auf der Grundlage eines Adenovirus-Impfvektors (ChAdOx1), der am Jenner-Institut in Oxford entwickelt wurde, mit der klinischen Erprobung an Patienten mit und ohne Vorerkrankungen beginnen wird. Der Impfstoff enthält die genetische Sequenz des S-Proteins innerhalb des ChAdOx1-Konstrukts und soll bei den empfänglichen Patienten eine adaptive Immunitätsreaktion auslösen. Er wurde in Anlehnung an die Impfstoffe entwickelt, die zuvor für das Middle East Respiratory Syndrome (MERS) entwickelt wurden.

(b) Im April 2020 wurden erhebliche Fortschritte bei der Medizinische Fakultät der Universität Pittsburgh bezüglich einer Impfstoffkandidat, der die Antikörperentwicklung eingeleitet hat in humanized mice models. The potential vaccine is a recombinant protein targeting the S protein delivered by microneedle arrays, which showed remarkable immunogenicity evident after a 14-day period. This research established the long-term immunogenicity of recombinant SARS-CoV-S1 and rSARSCoV-S1fRS09 immunogens. The Forschung betonten auch die Wirksamkeit der Immunisierung mittels Mikronadel-Arrays anstelle der herkömmlichen intramuskulären oder subkutanen Injektionen mit Nadeln. Die Mikronadel-Arrays bringen die Impfstoffkomponenten in einen definierten 3D-Raum innerhalb der Hautmikroumgebung, was zu sehr hohen Impfstoffkonzentrationen bei relativ geringer Antigendosis führt.

(c) Die Nationales Institut für Allergie und Infektionskrankheiten hat eine Phase-I-Studie begonnen, in der mRNA-1273, ein mRNA-Impfstoff, der gemeinsam mit Moderna Therapeutics entwickelt wurde. mRNA-Impfstoffe gelten als hochwirksame, schnell herstellbare, kostengünstige und sicherere Alternative zu herkömmlichen abgeschwächten Lebendimpfstoffen. Virale mRNA-Impfstoffe sind durch ihre Verabreichung an infizierte Zellen begrenzt. Die mRNA-1273 wurde jedoch so konzipiert, dass sie durch eine Lipid-Nanopartikeldispersion verabreicht wird, um die Zellmembranfusion zwischen dem S-Protein und den ACE2-Rezeptoren der Wirtszelle zu hemmen. An dieser offenen Phase-I-Studie nehmen gesunde Erwachsene teil, die keine Vorerkrankungen aufweisen.

(d) Pfizer und BioNTechein deutsches Unternehmen, das sich auf die Entwicklung von Behandlungen auf mRNA-Basis spezialisiert hat, arbeitet an der Entwicklung eines potenziellen mRNA-Coronavirus-Impfstoffs. Der Impfstoffkandidat BNT162 zielt darauf ab, COVID-19 bei Patienten zu verhindern, indem er den Erreger mit einem der vier von BioNTech entwickelten mRNA-Formate angreift, die auf uridinhaltiger mRNA, nukleosidischen Modifikationen und selbstverstärkender mRNA beruhen und das Ziel haben, die Immunogenität im Körper zu erhöhen. Die Unternehmen bereiten sich darauf vor, im April 2020 mit der klinischen Erprobung des Impfstoffs zu beginnen.

(e) Eine weitere Zusammenarbeit zwischen Wissenschaft und Industrie die Duke-NUS Medical School in Singapur und Das US-Unternehmen Arcturus Therapeutics konzentriert sich auf die Entwicklung von mRNA-Impfstoffen gegen SARS-CoV-2, die auf einer firmeneigenen Plattform basieren, die selbstreplizierende RNA mit nichtviralen Nanopartikeln kombiniert, um die Produktion therapeutischer Proteine im menschlichen Körper zu initiieren. Vorläufige Tests belegen, dass dieser selbstreplizierende therapeutische Impfstoff auf RNA-Basis eine rasche und anhaltende Immunität gegen infektiöse Erreger auslöst, was für COVID-19 untersucht werden soll.

(f) Die Die Weltgesundheitsorganisation berichtet, dass Mehr als 40 Impfstoffkandidaten gegen SARS-COV-2 befinden sich in der präklinischen Entwicklung und Erprobung, darunter DNA-Impfstoffe auf der Basis nicht replizierender viraler Vektoren, DNA-Plasmid-Impfstoffe, rekombinante Peptide, inaktivierte virale Impfstoffe, virusähnliche Partikel, Proteine auf der Basis von rezeptorbindenden Proteinen und attenuierte Lebendimpfstoffe, die an verschiedenen akademischen Einrichtungen weltweit untersucht werden.

Experten der medizinischen Forschung und des Gesundheitswesens gehen davon aus, dass frühestens im Januar 2021 die ersten Impfstoffkandidaten für die klinische Anwendung zur Verfügung stehen werden. Was den Bedarf an persönlicher Schutzausrüstung betrifft, so hat die steigende Nachfrage zur Entwicklung und zum Vertrieb von Schutzmasken und Krankenhauskitteln durch die Bekleidungsmarke "Ralph Lauren" und die amerikanische Schuhmarke "Under Armour" geführt.

On the other hand, the pandemic’s dire consequences have led the European Commission to consider postponing the implementation of the new EU MDR by a year. The MDR was to take effect on May 26, which may be practically challenging considering the current burden on the healthcare facilities and Medizinprodukt companies. Stella Kyriakides, Commissioner for Health and Food Safety, said in a statement: “Our priority is to support Member States to address the coronavirus crisis and protect public health as powerfully as possible – by all means necessary. Any potential market disruptions regarding the availability of safe and essential medical devices must and will be avoided.” The proposal also notes the complexity of MDR, adding that “it is very likely that the Member States, health institutions, economic operators and other relevant parties will not be in a position to ensure the proper implementation and application of that Regulation from 26 May 2020 as it provides for.”

Inzwischen hat die USFDA die Zulassung für das erste serologische Untersuchung der von einem in North Carolina ansässigen Unternehmen im Rahmen der "Emergency Use Authorization"-Politik entwickelt wurde. Der Test kann SARS-COV-2-Antikörper, Immunglobulin M (IgM) und Immunglobulin G (IgG) nachweisen, die als Teil der menschlichen Immunreaktion auf das Virus gebildet werden. Obwohl die FDA empfiehlt, die serologischen Testergebnisse nicht als alleinige Grundlage für die Diagnose oder den Ausschluss einer Coronavirus-Infektion zu betrachten, kann der Test helfen, die Zahl der Personen zu ermitteln, die an SARS-COV-2 erkrankt sind, auch wenn sie keine Symptome zeigen. Verschiedene Unternehmen warten auf die Zulassung ihrer potenziellen COVID-19-Diagnosetests durch die Aufsichtsbehörde, da die Beweise für deren beispiellose Nachfrage immer deutlicher werden.

Die Autorin möchte das Gesundheitspersonal würdigen, das an vorderster Front gegen die Pandemie kämpft. Sie dankt auch Dr. Paramita Mukherjee Ghosh für ihre Hilfe bei der Recherche und die Bereitstellung von aktuellen Informationen an der Basis.  

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