Warum die CAR-T-Zellen-Therapie die Zukunft der Krebsbehandlung ist

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Der Erfolg der CAR-T-Zellen hat zwei Dinge deutlich gemacht: Erstens, dass Immuntherapie dass die CAR-T-Therapie als eine der wichtigsten Behandlungsstrategien bei Krebs angesehen werden sollte, und zweitens, dass trotz der Berichte über unerwünschte Wirkungen der CAR-T-Therapie bei bestimmten Patienten während der klinischen Studien 2016 die Wahrscheinlichkeit unerwünschter Ereignisse bei dieser Therapie viel geringer ist als bei anderen Behandlungsmethoden, z. B. Chemotherapie und Bestrahlung. Im August 2017 sorgte Novartis mit der USFDA-Zulassung von Kymriah, der ersten Therapie mit chimären Antigenrezeptoren (CAR) T-Zellen zur Behandlung der akuten lymphoblastischen B-Zell-Leukämie (ALL), für Schlagzeilen. Diese Therapie ist für Patienten mit refraktärer oder rezidivierender Leukämie im Alter von 0 bis 25 Jahren bestimmt. Diese Entwicklung ist insofern von Bedeutung, als sie einige große Milliardeninvestitionen in die Immuntherapieforschung auslöste.

Bekanntlich werden bösartige Tumore in der Regel mit Hilfe von Operation, Chemotherapie und Bestrahlung in einer bestimmten Zeitspanne aus dem menschlichen Körper entfernt, wobei Alter, Immunität und Stoffwechselzustand des Patienten berücksichtigt werden. In mehr als 60% der Krebsfälle verbleiben jedoch selbst nach der dritten Behandlungslinie, d. h. der Chemo- oder Strahlentherapie, kleine Massen von Neoplasmen im Körper, weil sie gegen die Behandlungsverfahren, die Chemotherapeutika oder örtliche Merkmale resistent sind. Diese refraktären Krebszellen können wachsen und erneut auftreten, was als rezidivierender Krebs bezeichnet wird und in den meisten Fällen nicht behandelbar und riskant ist. Das Gen-Editing von T-Zellen hat in klinischen Studien der Phasen I bis III eine gute Erfolgsquote gezeigt, so dass die Immuntherapie inzwischen als "fünfte Säule" der Behandlung bösartiger Erkrankungen gilt.

Glaube an das angeborene Potenzial von CAR-T-Zellen

Das Interesse an der Entwicklung des körpereigenen Immunsystems und der Nutzung seines Potenzials zur Bekämpfung von Krebszellen besteht unter Immunologen seit dem ersten Auftreten von unspezifischen Neoplasmen. Die ersten immunologischen Studien, die von Klinikern und Pathologen durchgeführt wurden, erprobten grundlegende zelltechnische Strategien an bakteriellen Zellen, um sie als potenzielle Antigene im menschlichen Körper zu nutzen. Ein Chirurg, Dr. William Coley setzte kultivierte Streptokokken ein in die Knochenkrebszellen eines Patienten im Jahr 1893, wodurch der Krebs schrumpfte. In diesem Szenario veranlasst das bakterielle Genom das Immunsystem des Patienten, Krebszellen zu erkennen und sie zu verkleinern oder durch Nekrose abzutöten. Ein anderer bekannter Immunologe in Israel, Zelig Eshhar, berichtete 1993 erstmals über die erfolgreiche Expression von CARs auf der Oberfläche von T-Zellen.

Doch in den vergangenen anderthalb Jahrzehnten fanden Immunologie-Forscher nur verschlossene Türen vor, geplagt von Finanzierungsbeschränkungen und mangelnder Infrastruktur. Mit minimalen Ressourcen setzte Dr. Carl June, einer der leistungsfähigsten Immunologen an der Universität von Pennsylvania, seine Arbeit an der Entwicklung gentechnisch veränderter T-Zellen fort. Die Fortschritte waren meist langsam, aber er konnte seine Ergebnisse in Form von Fallstudien veröffentlichen, bis 2010 die fünfjährige Emily Whitehead mit einer B-Zell-ALL an der Universität von Pennsylvania landete, nachdem sie sich geweigert hatte, wegen ihrer unaufhaltsamen Leukämie ein Hospiz zu nehmen. Ihre Aufnahme in eine klinische CART-19-Studie und die anschließende erfolgreiche ALL-Remission waren nicht nur ein Sieg für ihren Krebs, sondern auch für die Immunologen an der UPenn. Neben den Fortschritten bei der Behandlung mit Stammzellen rückten Zelltherapien auf der Grundlage von Gen-Editing in den Mittelpunkt der Krebsforschung.

Bildquelle: EMBO Molecular Medicine Journal. Titel - Klinische Entwicklung von CAR-T-Zellen - Herausforderungen und Chancen bei der Umsetzung innovativer Behandlungskonzepte. Jessica Hartmann et al. (2017)

Die Grundeinheiten des angeborenen Immunsystems, die T-Zellen, werden mit chimären Antigenrezeptoren (CARs) umgestaltet. CARs sind oberflächenexprimierte rekombinante Strukturen, die das Immuntherapeutikum enthalten. Die umgestalteten T-Zellen wachsen im Körper, erkennen Krebszellen und töten sie ab. CAR-T-Zellen, wie sie im Volksmund genannt werden, sind zur Selbstvermehrung und Selbstaktivierung fähig, wobei jede Generation von Zellen hochreaktive krebszerstörende Moleküle exprimiert. Dabei handelt es sich um einkettige, variable Fragmente, die sich sofort vermehren und sich entsprechend der Spezifität der verschiedenen Tumorantigene organisieren. Sie sind über Zelloberflächenrezeptoren mit Signaldomänen auf den reifen T-Zellen verbunden, die ihr Wachstum und ihre Ligandenbindungsspezifität steuern.

Die Verabreichung der CAR-T-Therapie ist mit einer Vorzugsliste von Indikationen verbunden, die sich nach der Geschwindigkeit des Fortschreitens der Krankheit und der Vorkonditionierung des Patienten. Wie bei anderen onkologischen Behandlungsnebenwirkungen wird auch bei der CAR-T-Zellen-Therapie Actembra zur Behandlung des Cytokin-Release-Syndroms eingesetzt, das als Nebenwirkung nach der Behandlung mit Kymriah auftritt. Lange Rede, kurzer Sinn: Wenn sich Patienten in Zukunft einer Behandlung gegen B-Zell-ALL unterziehen, werden sie wahrscheinlich auch Actemra benötigen. Vielleicht kann sich die künftige Forschung zur CAR-T-Zell-Therapie auch auf die Verabreichung von Kombinationspräparaten konzentrieren.

Warum die CAR-T-Therapie für Krebs so wichtig ist

T-Zellen, die neuartige chimäre Antigenrezeptoren exprimieren, sind nicht neu, aber der Durchbruch mit drei bedeutenden Zulassungen für Immuntherapien hat Biotech-Unternehmen das Versprechen gegeben, ihre Wirksamkeit bei Melanomen, Lymphomen und Leukämien zu testen. Akademische Forscher haben sogar damit begonnen, CAR-T-Zellen bei soliden Tumoren der Bauchspeicheldrüse, des Darms und der Leber zu untersuchen. Dies ist eine bemerkenswerte Extrapolation, denn jede neue Gentherapie, bei der DNA-Editierung, rekombinante Strukturen, Proteinexpression oder neuartige Wirkstoffträger zum Einsatz kommen, durchläuft eine lange Reihe von Versuchen, bis sie für eine breitere Anwendung zugelassen wird.

Es ist nicht verwunderlich, dass fast ein Jahrhundert an Forschungsarbeit in die Krebsforschung investiert wurde, um zu dem Schluss zu kommen, dass nur wenige spezifische Krebsarten tatsächlich behandelbar oder besser kontrollierbar sind. Daher sind die Endergebnisse dieser neuartigen Therapien von entscheidender Bedeutung, und die Technologie der gentechnisch veränderten T-Zellen zur Bekämpfung hämatologischer Krebsarten ist ein großer Durchbruch. Die CAR-T-Zellen-Therapie hat lange bestehende Barrieren in der therapeutischen Forschung durchbrochen mit aktuelle Berichte über akzeptable Sicherheitsprofile die dazu beitragen können, die Überlebensrate bei Krebs zu erhöhen. Noch bis vor wenigen Monaten konzentrierte sich die Forschung auf zelluläre Biomarker, Protein-Biomarker oder andere Wirkstoffe, die bei der Krebsdiagnose so weit wie möglich helfen. Doch jetzt erforschen die Wissenschaftler bessere Möglichkeiten für die Behandlung von Tumoren oder Läsionen, die einer Strahlen- oder Chemotherapie unterzogen wurden.

Dieser Durchbruch ist an sich schon ein großer Impuls für die Krebsforschung und hat Unternehmen wie Juno Therapeutics, Gilead, Becton Dickinson, Innate Pharma und Fierce Biotech dazu gebracht, in Immuntherapien zu investieren. Die Ankündigung von Gilead im Oktober über die $11,9 Mrd. teure Übernahme von Kite Pharma und die anschließende FDA-Zulassung von Yescarta für erwachsene refraktäre großzellige B-Zell-Lymphome ist ein wichtiger Hinweis auf diese massive Veränderung.

CAR-T-Zellen öffnen die Tür für mehr Medikamente

Nachdem Tisagenlecleucel (Kymriah) von Novartis in diesem Jahr die FDA-Zulassung erhalten hatte, folgten weitere Zulassungen für Immuntherapien. Ein wichtiges Beispiel ist Yescarta (generischer Name - Axicabtagene ciloleucel) für die Behandlung des rezidivierten oder refraktären großen B-Zell-Lymphoms bei Patienten, die zuvor zwei oder mehr onkologische Behandlungen erhalten haben. Weitere Tests von Yescarta für systemische Krebserkrankungen sowie für andere B-Zell-Lymphome, einschließlich hochgradiger B-Zell-Lymphome und primärer mediastinaler großer B-Zell-Lymphome, sind in Vorbereitung.

Das andere Medikament, das von der FDA zugelassen wurde, ist Actemra (generischer Name - Tocilizumab), das zur Abschwächung der möglichen Nebenwirkungen von immuntherapeutischen Medikamenten und der induzierten T-Zell-Aktivierung eingesetzt wird. Diese Entwicklungen weisen auch auf die Tatsache hin, dass Patienten, die mit CAR-T-Zellen behandelt werden sollen, in einigen Fällen eine bedingte Chemotherapie erhalten müssen, die die Chemotherapie-Resistenz beseitigt.

Bis jetzt, 89 klinische Versuche wurden in verschiedenen Ländern durchgeführt, wobei China führend ist (66 klinische CAR-T-Studien) und die europäischen Biotechnologielabors schnell aufholen (14 klinische CAR-T-Studien). Täglich werden neue Daten aus Studien zur Untersuchung von CAR-T-Zellen bei Magenkrebs, Leberkrebs und soliden Tumoren der Eierstöcke veröffentlicht. Die Toxizitätsindikationen und die langfristigen Kosten für die Entwicklung der Therapie sind jedoch nach wie vor eine große Herausforderung, die es zu bewältigen gilt. Über Toxizitätsstudien wurde bei einigen wenigen Patienten berichtet, die an Phase-I- und Phase-II-Studien teilgenommen haben, aber die Infrastruktur für die Behandlung von klinischen Notfällen bei Patienten, die eine T-Zell-Therapie erhalten, muss noch verbessert werden.

Klinische Studien zur Prüfung des Toxizitätsverhältnisses von CAR-T-Zellen sind seit 2015 im Gange, wobei es sich meist um Untersuchungs- und Beobachtungsphasen handelt, da Onkologen sagen, dass das Verständnis der Toxizitätskomponente der T-Zellen-Therapie ein langwieriger Prozess ist. Was hier wichtig ist, ist zu beachten, CRISPR Für das Re-Engineering von T-Zellen werden bearbeitete Genfragmente verwendet, die in den ersten Wachstumsstadien keine Schäden oder Überstimulationseffekte aufweisen. Aber die Expression von Immunitätsmolekülen wie Interleukinen und Zytokinen, auch wenn sie als unerwünscht angesehen wird, ist es nicht wert, sie zu stoppen. Interleukine und Zytokine sind die von den T-Zellen natürlich exprimierten Chemikalien.

Ein weiterer wichtiger Bereich der Forschung mit CAR-T-Zellen ist die Untersuchung ihrer Reifungsstadien, um das richtige Stadium ihrer Interaktion mit tumorspezifischen Antigenen zu bestimmen. Bei B-Zell-Lymphomen versuchen die Wissenschaftler, noch bessere Zielstrategien zu finden, damit das Leben der gesunden B-Zellen so wenig wie möglich beeinträchtigt wird. Bei CAR-T-Zellen bleibt noch viel zu tun, um zu prüfen, ob andere zielgerichtete Therapien wie Glivec (Imatinib), Herceptin (Trastuzumab) oder Actembra (Tocilizumab) für wirksamere Antitumormittel kombiniert werden können.

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Über den Autor

Mahasweta ist freiberufliche medizinische Autorin und Wissenschaftskommunikatorin mit Erfahrung in der Erstellung technischer Dokumente, Blogbeiträge und Nachrichtenartikel. Im Herzen ist sie Biotechnologin mit Forschungserfahrung in den Bereichen Tissue Engineering, medizinische Bildgebungsgeräte und industrielle Mikrobiologie. Sie hat am Vellore Institute of Technology Biomedizintechnik studiert und war als Redakteurin für Zeitschriften von Elsevier, Wolters Kluwer Health und der Royal Society for Chemistry tätig.

1 Kommentar

  1. Toller Artikel. Die Beherrschung der Nebenwirkungen der T-Zell-Therapie und der Aufbau eines Bewusstseins für das Potenzial zur Krebsbekämpfung ist ein interessantes Thema.

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