Warum die CAR-T-Zellen-Therapie die Zukunft der Krebsbehandlung ist

Der Erfolg der CAR-T-Zellen hat zwei Dinge deutlich gemacht: Erstens, dass Immuntherapie should be regarded as one of the essential treatment strategies for cancer, and two, although there are reports of adverse effects of CAR T therapy in certain patients during the 2016 klinische StudienDie Wahrscheinlichkeit von unerwünschten Ereignissen ist bei dieser Therapie viel geringer als bei anderen Behandlungsmethoden, z. B. Chemotherapie und Bestrahlung. Im August 2017 sorgte Novartis mit der USFDA-Zulassung von Kymriah, der ersten chimären Antigenrezeptor (CAR)-T-Zellen-Therapie für akute lymphatische B-Zell-Leukämie (ALL), für Aufsehen. Diese Therapie ist für Patienten mit refraktärer oder rezidivierender Leukämie im Alter von 0 bis 25 Jahren bestimmt. Diese Entwicklung ist insofern von Bedeutung, als sie einige große Milliardeninvestitionen in die Immuntherapieforschung auslöste.

As is widely known, malignancies are usually removed from the human body using surgery, chemotherapy and radiation in a planned span of time, based on the patient’s age, immunity and metabolic status parameters. However, in more than 60% of cancer cases, even after the third line of treatment i.e. chemotherapy or radiation therapy, small masses of neoplasms remain inside, due to resistance to treatment processes, chemotherapeutic drugs, or locational attributes. These refractory cancer cells may grow in size and re-emerge again, as what is known as relapsing cancer and is most often non-treatable and risky. Gene-editing on T cells has shown a good positive outcome rate in Phase I to III clinical trials, up to the extent that now immunotherapy is considered as the ‘Fifth Pillar’ of treating malignancies.

Glaube an das angeborene Potenzial von CAR-T-Zellen

Das Interesse an der Entwicklung des körpereigenen Immunsystems und der Nutzung seines Potenzials zur Bekämpfung von Krebszellen besteht unter Immunologen seit dem ersten Auftreten von unspezifischen Neoplasmen. Die ersten immunologischen Studien, die von Klinikern und Pathologen durchgeführt wurden, erprobten grundlegende zelltechnische Strategien an bakteriellen Zellen, um sie als potenzielle Antigene im menschlichen Körper zu nutzen. Ein Chirurg, Dr. William Coley setzte kultivierte Streptokokken ein in die Knochenkrebszellen eines Patienten im Jahr 1893, wodurch der Krebs schrumpfte. In diesem Szenario veranlasst das bakterielle Genom das Immunsystem des Patienten, Krebszellen zu erkennen und sie zu verkleinern oder durch Nekrose abzutöten. Ein anderer bekannter Immunologe in Israel, Zelig Eshhar, berichtete 1993 erstmals über die erfolgreiche Expression von CARs auf der Oberfläche von T-Zellen.

Doch in den vergangenen anderthalb Jahrzehnten fanden Immunologie-Forscher nur verschlossene Türen vor, geplagt von Finanzierungsbeschränkungen und mangelnder Infrastruktur. Mit minimalen Ressourcen setzte Dr. Carl June, einer der leistungsfähigsten Immunologen an der Universität von Pennsylvania, seine Arbeit an der Entwicklung gentechnisch veränderter T-Zellen fort. Die Fortschritte waren meist langsam, aber er konnte seine Ergebnisse in Form von Fallstudien veröffentlichen, bis 2010 die fünfjährige Emily Whitehead mit einer B-Zell-ALL an der Universität von Pennsylvania landete, nachdem sie sich geweigert hatte, wegen ihrer unaufhaltsamen Leukämie ein Hospiz zu nehmen. Ihre Aufnahme in eine klinische CART-19-Studie und die anschließende erfolgreiche ALL-Remission waren nicht nur ein Sieg für ihren Krebs, sondern auch für die Immunologen an der UPenn. Neben den Fortschritten bei der Behandlung mit Stammzellen rückten Zelltherapien auf der Grundlage von Gen-Editing in den Mittelpunkt der Krebsforschung.

Die Grundeinheiten des angeborenen Immunsystems, die T-Zellen, werden mit chimären Antigenrezeptoren (CARs) umgestaltet. CARs sind oberflächenexprimierte rekombinante Strukturen, die das Immuntherapeutikum enthalten. Die umgestalteten T-Zellen wachsen im Körper, erkennen Krebszellen und töten sie ab. CAR-T-Zellen, wie sie im Volksmund genannt werden, sind zur Selbstvermehrung und Selbstaktivierung fähig, wobei jede Generation von Zellen hochreaktive krebszerstörende Moleküle exprimiert. Dabei handelt es sich um einkettige, variable Fragmente, die sich sofort vermehren und sich entsprechend der Spezifität der verschiedenen Tumorantigene organisieren. Sie sind über Zelloberflächenrezeptoren mit Signaldomänen auf den reifen T-Zellen verbunden, die ihr Wachstum und ihre Ligandenbindungsspezifität steuern.

Die Verabreichung der CAR-T-Therapie ist mit einer Vorzugsliste von Indikationen verbunden, die sich nach der Geschwindigkeit des Fortschreitens der Krankheit und der Vorkonditionierung des Patienten. Wie bei anderen onkologischen Behandlungsnebenwirkungen wird auch bei der CAR-T-Zellen-Therapie Actembra zur Behandlung des Cytokin-Release-Syndroms eingesetzt, das als Nebenwirkung nach der Behandlung mit Kymriah auftritt. Lange Rede, kurzer Sinn: Wenn sich Patienten in Zukunft einer Behandlung gegen B-Zell-ALL unterziehen, werden sie wahrscheinlich auch Actemra benötigen. Vielleicht kann sich die künftige Forschung zur CAR-T-Zell-Therapie auch auf die Verabreichung von Kombinationspräparaten konzentrieren.

Warum die CAR-T-Therapie für Krebs so wichtig ist

T Cells expressing novel Chimeric Antigen Receptors are not new, but the breakthrough with 3 significant immunotherapy drug approvals has raised the promise for Biotech companies to test its efficacy in Melanomas, Lymphomas and Leukaemias. Academic researchers have even started evaluating CAR T Cells for solid tumours in the pancreas, intestines and liver. This is a remarkable extrapolation to consider, since every new gene therapy, using DNA editing, recombinant structures, protein expression or novel drug carrier undergoes a long haul of trials to get them approved for larger use.

Es ist nicht verwunderlich, dass fast ein Jahrhundert an Forschungsarbeit in die Krebsforschung investiert wurde, um zu dem Schluss zu kommen, dass nur wenige spezifische Krebsarten tatsächlich behandelbar oder besser kontrollierbar sind. Daher sind die Endergebnisse dieser neuartigen Therapien von entscheidender Bedeutung, und die Technologie der gentechnisch veränderten T-Zellen zur Bekämpfung hämatologischer Krebsarten ist ein großer Durchbruch. Die CAR-T-Zellen-Therapie hat lange bestehende Barrieren in der therapeutischen Forschung durchbrochen mit aktuelle Berichte über akzeptable Sicherheitsprofile that can be used to increase cancer survival rates. Even till a few months ago, research work was more focussed on cellular Biomarker, protein biomarkers or other agents that helped in diagnosing cancer as much as possible. But now scientists are exploring better ways to manage secondary lines of treatments for masses or lesions that have undergone radiation therapy or chemotherapy.

Dieser Durchbruch ist an sich schon ein großer Impuls für die Krebsforschung und hat Unternehmen wie Juno Therapeutics, Gilead, Becton Dickinson, Innate Pharma und Fierce Biotech dazu gebracht, in Immuntherapien zu investieren. Die Ankündigung von Gilead im Oktober über die $11,9 Mrd. teure Übernahme von Kite Pharma und die anschließende FDA-Zulassung von Yescarta für erwachsene refraktäre großzellige B-Zell-Lymphome ist ein wichtiger Hinweis auf diese massive Veränderung.

CAR-T-Zellen öffnen die Tür für mehr Medikamente

Nachdem Tisagenlecleucel (Kymriah) von Novartis in diesem Jahr die FDA-Zulassung erhalten hatte, folgten weitere Zulassungen für Immuntherapien. Ein wichtiges Beispiel ist Yescarta (generischer Name - Axicabtagene ciloleucel) für die Behandlung des rezidivierten oder refraktären großen B-Zell-Lymphoms bei Patienten, die zuvor zwei oder mehr onkologische Behandlungen erhalten haben. Weitere Tests von Yescarta für systemische Krebserkrankungen sowie für andere B-Zell-Lymphome, einschließlich hochgradiger B-Zell-Lymphome und primärer mediastinaler großer B-Zell-Lymphome, sind in Vorbereitung.

Das andere Medikament, das von der FDA zugelassen wurde, ist Actemra (generischer Name - Tocilizumab), das zur Abschwächung der möglichen Nebenwirkungen von immuntherapeutischen Medikamenten und der induzierten T-Zell-Aktivierung eingesetzt wird. Diese Entwicklungen weisen auch auf die Tatsache hin, dass Patienten, die mit CAR-T-Zellen behandelt werden sollen, in einigen Fällen eine bedingte Chemotherapie erhalten müssen, die die Chemotherapie-Resistenz beseitigt.

Bis jetzt, 89 klinische Versuche have been conducted in various countries, with China leading the way (66 CAR T clinical trials) and European Biotechnologie labs fast catching up (14 CAR T Clinical trials). Every day, new data from studies on investigating CAR T-cells for stomach cancers, liver cancers, solid tumours in ovaries are being published. However, the toxicity indications and long-term costs of developing the therapy remain tough challenges to overcome. The toxicity studies have been reported in a few patients who enrolled for Phase I & II trials, but the infrastructure to manage clinical emergencies arising in patients receiving T Cell therapy have to improve.

CAR-T-Zellen zeigen hohe Ansprechraten bei rezidiviertem und refraktärem NHL #TcellRx #sehhseth17 #lymsm pic.twitter.com/BggEv4T5wS

- Miguel Perales M.D. (@DrMiguelPerales) Oktober 25, 2017

Klinische Studien zur Prüfung des Toxizitätsverhältnisses von CAR-T-Zellen sind seit 2015 im Gange, wobei es sich meist um Untersuchungs- und Beobachtungsphasen handelt, da Onkologen sagen, dass das Verständnis der Toxizitätskomponente der T-Zellen-Therapie ein langwieriger Prozess ist. Was hier wichtig ist, ist zu beachten, CRISPR Für das Re-Engineering von T-Zellen werden bearbeitete Genfragmente verwendet, die in den ersten Wachstumsstadien keine Schäden oder Überstimulationseffekte aufweisen. Aber die Expression von Immunitätsmolekülen wie Interleukinen und Zytokinen, auch wenn sie als unerwünscht angesehen wird, ist es nicht wert, sie zu stoppen. Interleukine und Zytokine sind die von den T-Zellen natürlich exprimierten Chemikalien.

Ein weiterer wichtiger Bereich der Forschung mit CAR-T-Zellen ist die Untersuchung ihrer Reifungsstadien, um das richtige Stadium ihrer Interaktion mit tumorspezifischen Antigenen zu bestimmen. Bei B-Zell-Lymphomen versuchen die Wissenschaftler, noch bessere Zielstrategien zu finden, damit das Leben der gesunden B-Zellen so wenig wie möglich beeinträchtigt wird. Bei CAR-T-Zellen bleibt noch viel zu tun, um zu prüfen, ob andere zielgerichtete Therapien wie Glivec (Imatinib), Herceptin (Trastuzumab) oder Actembra (Tocilizumab) für wirksamere Antitumormittel kombiniert werden können.

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