Por que a terapia CAR T-Cells é o futuro do tratamento do câncer

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O sucesso da CAR T-Cells destacou duas coisas - uma, que imunoterapia deve ser considerada como uma das estratégias essenciais de tratamento do câncer, e duas, embora haja relatos de efeitos adversos da terapia CAR T em certos pacientes durante os ensaios clínicos de 2016, a possibilidade de eventos adversos com ela é muito menor do que a de outros métodos de tratamento, por exemplo, quimioterapia e radiação. Em agosto de 2017, a Novartis fez notícia com a aprovação da USFDA do Kymriah, o primeiro receptor quimérico de antígeno (CAR) de terapia com células T para leucemia linfoblástica aguda de células B (ALL). Esta terapia é destinada a pacientes com leucemia refratária ou recaída na faixa etária de 0 a 25 anos. Este desenvolvimento se tornou significativo porque desencadeou alguns grandes bilhões de investimentos em pesquisa de imunoterapia.

Como é amplamente conhecido, os malignos são geralmente removidos do corpo humano através de cirurgia, quimioterapia e radiação em um período de tempo planejado, com base na idade do paciente, imunidade e parâmetros de status metabólico. Entretanto, em mais de 60% de casos de câncer, mesmo após a terceira linha de tratamento, isto é, quimioterapia ou radioterapia, pequenas massas de neoplasias permanecem no interior, devido à resistência aos processos de tratamento, medicamentos quimioterápicos, ou atributos locais. Estas células de câncer refratárias podem crescer em tamanho e reaparecer novamente, como o que é conhecido como câncer em recidiva e é na maioria das vezes não tratável e arriscado. A edição de genes em células T mostrou uma boa taxa de resultados positivos nos ensaios clínicos de Fase I a III, até o ponto em que agora a imunoterapia é considerada como o "Quinto Pilar" do tratamento de câncer maligno.

Crença no potencial inato da CAR T-Cells

O interesse em desenvolver o sistema imunológico do corpo e aproveitar seu potencial para combater as células cancerígenas tem estado entre os imunologistas desde a primeira incidência de neoplasias não especificadas. Os primeiros estudos imunológicos existentes realizados por clínicos e patologistas testaram estratégias básicas de engenharia celular em células bacterianas a fim de usá-las como antígenos potenciais dentro do corpo humano. Um cirurgião, Dr. William Coley inseriu estreptococo cultivado em células de câncer ósseo de um paciente em 1893 que encolheram o câncer em tamanho. Neste cenário, o genoma bacteriano aciona o sistema imunológico do paciente para detectar as células cancerosas e diminuir seu tamanho ou matá-las por necrose. Outro imunologista notável em Israel, Zelig Eshhar, relatou pela primeira vez a expressão bem sucedida de CARs na superfície das células T em 1993.

Mas a década e meia anterior mostrou que os pesquisadores de imunologia só fechavam as portas, atormentados pelas limitações de financiamento e pela falta de infra-estrutura. Com recursos mínimos em mãos, o Dr. Carl June, um dos mais potentes imunologistas da Universidade da Pensilvânia, continuou seu trabalho no desenvolvimento de células T geneticamente modificadas. O progresso foi lento em sua maioria, mas ele conseguiu publicar suas descobertas como estudos de caso até que, em 2010, Emily Whitehead, de 5 anos de idade, com células B ALL aterrissou na Universidade da Pensilvânia depois de se recusar a tomar hospício por causa de sua leucemia imparável. Sua inscrição em um ensaio clínico CART-19 e a subsequente remissão bem sucedida ALL foi uma vitória não apenas para seu câncer, mas também para os imunologistas da UPenn. Além do progresso dos tratamentos com células-tronco, as terapias celulares baseadas na editação de genes começaram a se tornar os pontos focais da pesquisa do câncer.

Fonte de imagem - EMBO Molecular Medicine Journal. Título - Desenvolvimento clínico das células T da CAR - Desafios e oportunidades na tradução de conceitos inovadores de tratamento. Jessica Hartmann et al. (2017)

As unidades básicas do sistema de imunidade inata, as células T, são reengenharia com receptores de antígenos quiméricos (CARs), que são estruturas recombinantes de expressão superficial com o medicamento imunoterápico dentro delas. As células T reestruturadas crescem dentro do corpo, detectam células cancerígenas e as matam. As células T CAR, como são chamadas enormemente, são capazes de auto-proliferação e auto-ativação, com cada geração de células expressando moléculas altamente reativas que matam o câncer. São fragmentos variáveis de uma única cadeia que se proliferam imediatamente e se organizam de acordo com diferentes especificidades tumor-antigênicas. Eles são conectados através de receptores de superfície celular a domínios de sinalização nas células T maduras que controlam seu crescimento e as especificidades de ligadura.

A administração da terapia CAR T traz consigo uma lista preferencial de indicações, regida pela taxa de progressão da doença e pré-condicionamento do paciente. Como com outros efeitos colaterais do tratamento oncológico, a terapia com células T de CAR é usada para administrar Actembra para o tratamento da síndrome de Cytokine-release-syndrome, que ocorre como um efeito colateral após o tratamento com Kymriah. Portanto, resumindo, no futuro, quando os pacientes se submeterem ao tratamento para TODAS as células B, há chances de que os pacientes também precisem de Actemra. Talvez, pesquisas futuras sobre a terapia com células T de CAR também possam ser focalizadas no fornecimento de medicamentos combinados.

Por que a terapia CAR T é grande para o câncer

As células que expressam os novos Receptores de Antígenos Quiméricos não são novas, mas o avanço com 3 importantes aprovações de medicamentos imunoterápicos elevou a promessa das empresas Biotech de testar sua eficácia em Melanomas, Linfomas e Leucemias. Pesquisadores acadêmicos começaram inclusive a avaliar as células CAR T para tumores sólidos no pâncreas, intestinos e fígado. Esta é uma extrapolação notável a considerar, uma vez que cada nova terapia genética, utilizando edição de DNA, estruturas recombinantes, expressão de proteínas ou novo portador de drogas passa por um longo período de testes para que sejam aprovadas para um uso maior.

Não é surpresa que quase um século de trabalho de pesquisa tenha sido gasto com câncer para concluir apenas alguns tipos específicos de câncer como realmente tratáveis ou mais manejáveis. Assim, os resultados finais dessas novas terapias fazem uma diferença, e a tecnologia das células T editadas por genes que combatem os cânceres hematológicos é um grande avanço a ser considerado. A terapia com células T da CAR quebrou barreiras duradouras na pesquisa terapêutica com relatórios recentes de perfis de segurança aceitáveis que pode ser usado para aumentar as taxas de sobrevivência ao câncer. Mesmo até alguns meses atrás, o trabalho de pesquisa era mais focado em biomarcadores celulares, biomarcadores de proteínas ou outros agentes que ajudavam no diagnóstico do câncer, tanto quanto possível. Mas agora os cientistas estão explorando melhores maneiras de administrar linhas secundárias de tratamentos para massas ou lesões que tenham sido submetidas a radioterapia ou quimioterapia.

Este avanço, por si só, é um grande impulso para a pesquisa do câncer e levou empresas como Juno Therapeutics, Gilead, Becton Dickinson, Innate Pharma e Fierce Biotech a investirem em imunoterapias. O anúncio da Gilead em outubro sobre sua aquisição da Kite Pharma pelo $11.9 Bn e o aprovação posterior da Yescarta pelo FDA para linfoma grande de células B refratário adulto é uma grande indicação desta mudança maciça.

CAR T-Cells Open The Door For More Drugs

Depois que o Tisagenlecleucel (Kymriah) da Novartis recebeu a aprovação da FDA este ano, seguiram-se mais aprovações de medicamentos imunoterápicos. Um importante sendo Yescarta (nome genérico - Axicabtagene ciloleucel) para o tratamento do linfoma de células B grandes recaídas ou refratárias em pacientes que foram submetidos a 2 ou mais linhas de tratamento oncológico prévio. Estão em andamento outros testes de Yescarta para câncer sistêmico, bem como outros linfomas de células B, incluindo linfoma de células B de alto grau e linfoma mediastinal primário de células B de grande porte.

O outro medicamento que recebeu a aprovação da FDA é Actemra (nome genérico - Tocilizumab) que é usado para mitigar os possíveis efeitos colaterais do recebimento de medicamentos imunoterápicos e da ativação induzida das células T. Estes desenvolvimentos também apontam para o fato de que, quando os pacientes devem ser tratados com células CAR-T, eles são obrigados a submeter-se a uma quimioterapia condicional em alguns casos que cuida da resistência à quimioterapia.

Até agora, 89 ensaios clínicos foram realizados em vários países, com a China liderando o caminho (66 ensaios clínicos CAR T) e os laboratórios europeus de biotecnologia rapidamente se recuperando (14 ensaios clínicos CAR T). Todos os dias, novos dados de estudos sobre a investigação de células T CAR T para cânceres estomacais, cânceres hepáticos, tumores sólidos nos ovários estão sendo publicados. Entretanto, as indicações de toxicidade e os custos a longo prazo do desenvolvimento da terapia continuam sendo desafios difíceis de superar. Os estudos de toxicidade têm sido relatados em alguns poucos pacientes que se inscreveram em ensaios de Fase I e II, mas a infra-estrutura para gerenciar as emergências clínicas que surgem em pacientes que recebem terapia com células T tem que melhorar.

Os ensaios clínicos para testar os índices de toxicidade das Células T da CAR estão em andamento desde 2015, em sua maioria em estágios investigativos e observacionais, pois os oncologistas dizem que a compreensão do componente de toxicidade da terapia com Células T é um processo longo. O que é importante observar aqui é, CRISPR Os fragmentos de genes editados são usados para a reengenharia das células T e estes fragmentos não mostram nenhum dano ou efeito de sobre-estimulação nas fases iniciais de crescimento. Mas a expressão de moléculas de imunidade como interleucinas e citocinas, mesmo se consideradas como não solicitadas, ainda não vale a pena parar também. As interleucinas e as citocinas são as Células T que expressam naturalmente os produtos químicos.

Outra área chave de pesquisa com as células T da CAR é estudar seus estágios de maturação a fim de determinar o estágio correto de sua interação com antígenos específicos de tumores. No caso dos linfomas das células B, os cientistas estão tentando destacar estratégias alvo ainda melhores para que a vida das células B saudáveis seja a menos comprometida. Ainda há muito trabalho a ser feito com as células T da CAR para verificar se outras terapias direcionadas como Gleevec (Imatinib), Herceptin (Trastuzumab) ou Actembra (Tocilizumab) podem ser combinadas para medicamentos antitumorais mais eficazes.

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Sobre o Autor

Mahasweta é um escritor médico freelance e comunicador científico, com experiência na criação de documentos técnicos, posts em blogs e artigos noticiosos. Ela é uma biotecnóloga com experiência em pesquisa em Engenharia de Tecidos, Dispositivos Médicos de Imagem e Microbiologia Industrial. Ela é formada em Engenharia Biomédica pelo Vellore Institute of Technology e trabalhou como editora para publicações de revistas da Elsevier, Wolters Kluwer Health e a Royal Society for Chemistry.

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