Por que a terapia CAR T-Cells é o futuro do tratamento do câncer

O sucesso da CAR T-Cells destacou duas coisas - uma, que imunoterapia should be regarded as one of the essential treatment strategies for cancer, and two, although there are reports of adverse effects of CAR T therapy in certain patients during the 2016 ensaios clínicos, the possibility of adverse events with it is much lower than that with other treatment methods, e.g. chemotherapy and radiation. In August 2017, Novartis made news with the USFDA approval of Kymriah, the first ever chimeric antigen receptor (CAR) T-cells therapy for B-cell acute lymphoblastic leukaemia (ALL). This therapy is meant for patients with refractory or relapsing leukaemia in the ages of 0 to 25 years. This development became significant because it sparked some big billion investments in immunotherapy research.

As is widely known, malignancies are usually removed from the human body using surgery, chemotherapy and radiation in a planned span of time, based on the patient’s age, immunity and metabolic status parameters. However, in more than 60% of cancer cases, even after the third line of treatment i.e. chemotherapy or radiation therapy, small masses of neoplasms remain inside, due to resistance to treatment processes, chemotherapeutic drugs, or locational attributes. These refractory cancer cells may grow in size and re-emerge again, as what is known as relapsing cancer and is most often non-treatable and risky. Gene-editing on T cells has shown a good positive outcome rate in Phase I to III clinical trials, up to the extent that now immunotherapy is considered as the ‘Fifth Pillar’ of treating malignancies.

Crença no potencial inato da CAR T-Cells

O interesse em desenvolver o sistema imunológico do corpo e aproveitar seu potencial para combater as células cancerígenas tem estado entre os imunologistas desde a primeira incidência de neoplasias não especificadas. Os primeiros estudos imunológicos existentes realizados por clínicos e patologistas testaram estratégias básicas de engenharia celular em células bacterianas a fim de usá-las como antígenos potenciais dentro do corpo humano. Um cirurgião, Dr. William Coley inseriu estreptococo cultivado em células de câncer ósseo de um paciente em 1893 que encolheram o câncer em tamanho. Neste cenário, o genoma bacteriano aciona o sistema imunológico do paciente para detectar as células cancerosas e diminuir seu tamanho ou matá-las por necrose. Outro imunologista notável em Israel, Zelig Eshhar, relatou pela primeira vez a expressão bem sucedida de CARs na superfície das células T em 1993.

Mas a década e meia anterior mostrou que os pesquisadores de imunologia só fechavam as portas, atormentados pelas limitações de financiamento e pela falta de infra-estrutura. Com recursos mínimos em mãos, o Dr. Carl June, um dos mais potentes imunologistas da Universidade da Pensilvânia, continuou seu trabalho no desenvolvimento de células T geneticamente modificadas. O progresso foi lento em sua maioria, mas ele conseguiu publicar suas descobertas como estudos de caso até que, em 2010, Emily Whitehead, de 5 anos de idade, com células B ALL aterrissou na Universidade da Pensilvânia depois de se recusar a tomar hospício por causa de sua leucemia imparável. Sua inscrição em um ensaio clínico CART-19 e a subsequente remissão bem sucedida ALL foi uma vitória não apenas para seu câncer, mas também para os imunologistas da UPenn. Além do progresso dos tratamentos com células-tronco, as terapias celulares baseadas na editação de genes começaram a se tornar os pontos focais da pesquisa do câncer.

As unidades básicas do sistema de imunidade inata, as células T, são reengenharia com receptores de antígenos quiméricos (CARs), que são estruturas recombinantes de expressão superficial com o medicamento imunoterápico dentro delas. As células T reestruturadas crescem dentro do corpo, detectam células cancerígenas e as matam. As células T CAR, como são chamadas enormemente, são capazes de auto-proliferação e auto-ativação, com cada geração de células expressando moléculas altamente reativas que matam o câncer. São fragmentos variáveis de uma única cadeia que se proliferam imediatamente e se organizam de acordo com diferentes especificidades tumor-antigênicas. Eles são conectados através de receptores de superfície celular a domínios de sinalização nas células T maduras que controlam seu crescimento e as especificidades de ligadura.

A administração da terapia CAR T traz consigo uma lista preferencial de indicações, regida pela taxa de progressão da doença e pré-condicionamento do paciente. Como com outros efeitos colaterais do tratamento oncológico, a terapia com células T de CAR é usada para administrar Actembra para o tratamento da síndrome de Cytokine-release-syndrome, que ocorre como um efeito colateral após o tratamento com Kymriah. Portanto, resumindo, no futuro, quando os pacientes se submeterem ao tratamento para TODAS as células B, há chances de que os pacientes também precisem de Actemra. Talvez, pesquisas futuras sobre a terapia com células T de CAR também possam ser focalizadas no fornecimento de medicamentos combinados.

Por que a terapia CAR T é grande para o câncer

T Cells expressing novel Chimeric Antigen Receptors are not new, but the breakthrough with 3 significant immunotherapy drug approvals has raised the promise for Biotech companies to test its efficacy in Melanomas, Lymphomas and Leukaemias. Academic researchers have even started evaluating CAR T Cells for solid tumours in the pancreas, intestines and liver. This is a remarkable extrapolation to consider, since every new gene therapy, using DNA editing, recombinant structures, protein expression or novel drug carrier undergoes a long haul of trials to get them approved for larger use.

Não é surpresa que quase um século de trabalho de pesquisa tenha sido gasto com câncer para concluir apenas alguns tipos específicos de câncer como realmente tratáveis ou mais manejáveis. Assim, os resultados finais dessas novas terapias fazem uma diferença, e a tecnologia das células T editadas por genes que combatem os cânceres hematológicos é um grande avanço a ser considerado. A terapia com células T da CAR quebrou barreiras duradouras na pesquisa terapêutica com relatórios recentes de perfis de segurança aceitáveis that can be used to increase cancer survival rates. Even till a few months ago, research work was more focussed on cellular biomarcadores, protein biomarkers or other agents that helped in diagnosing cancer as much as possible. But now scientists are exploring better ways to manage secondary lines of treatments for masses or lesions that have undergone radiation therapy or chemotherapy.

Este avanço, por si só, é um grande impulso para a pesquisa do câncer e levou empresas como Juno Therapeutics, Gilead, Becton Dickinson, Innate Pharma e Fierce Biotech a investirem em imunoterapias. O anúncio da Gilead em outubro sobre sua aquisição da Kite Pharma pelo $11.9 Bn e o aprovação posterior da Yescarta pelo FDA para linfoma grande de células B refratário adulto é uma grande indicação desta mudança maciça.

CAR T-Cells Open The Door For More Drugs

Depois que o Tisagenlecleucel (Kymriah) da Novartis recebeu a aprovação da FDA este ano, seguiram-se mais aprovações de medicamentos imunoterápicos. Um importante sendo Yescarta (nome genérico - Axicabtagene ciloleucel) para o tratamento do linfoma de células B grandes recaídas ou refratárias em pacientes que foram submetidos a 2 ou mais linhas de tratamento oncológico prévio. Estão em andamento outros testes de Yescarta para câncer sistêmico, bem como outros linfomas de células B, incluindo linfoma de células B de alto grau e linfoma mediastinal primário de células B de grande porte.

O outro medicamento que recebeu a aprovação da FDA é Actemra (nome genérico - Tocilizumab) que é usado para mitigar os possíveis efeitos colaterais do recebimento de medicamentos imunoterápicos e da ativação induzida das células T. Estes desenvolvimentos também apontam para o fato de que, quando os pacientes devem ser tratados com células CAR-T, eles são obrigados a submeter-se a uma quimioterapia condicional em alguns casos que cuida da resistência à quimioterapia.

Até agora, 89 ensaios clínicos have been conducted in various countries, with China leading the way (66 CAR T clinical trials) and European Biotecnologia labs fast catching up (14 CAR T Clinical trials). Every day, new data from studies on investigating CAR T-cells for stomach cancers, liver cancers, solid tumours in ovaries are being published. However, the toxicity indications and long-term costs of developing the therapy remain tough challenges to overcome. The toxicity studies have been reported in a few patients who enrolled for Phase I & II trials, but the infrastructure to manage clinical emergencies arising in patients receiving T Cell therapy have to improve.

Células CAR T Demonstram Altas Taxas de Resposta em NHL Relapsadas e Refratárias #TcellRx #sehhseth17 #lymsm pic.twitter.com/BggEv4T5wS

- Miguel Perales M.D. (@DrMiguelPerales) 25 de outubro de 2017

Os ensaios clínicos para testar os índices de toxicidade das Células T da CAR estão em andamento desde 2015, em sua maioria em estágios investigativos e observacionais, pois os oncologistas dizem que a compreensão do componente de toxicidade da terapia com Células T é um processo longo. O que é importante observar aqui é, CRISPR Os fragmentos de genes editados são usados para a reengenharia das células T e estes fragmentos não mostram nenhum dano ou efeito de sobre-estimulação nas fases iniciais de crescimento. Mas a expressão de moléculas de imunidade como interleucinas e citocinas, mesmo se consideradas como não solicitadas, ainda não vale a pena parar também. As interleucinas e as citocinas são as Células T que expressam naturalmente os produtos químicos.

Outra área chave de pesquisa com as células T da CAR é estudar seus estágios de maturação a fim de determinar o estágio correto de sua interação com antígenos específicos de tumores. No caso dos linfomas das células B, os cientistas estão tentando destacar estratégias alvo ainda melhores para que a vida das células B saudáveis seja a menos comprometida. Ainda há muito trabalho a ser feito com as células T da CAR para verificar se outras terapias direcionadas como Gleevec (Imatinib), Herceptin (Trastuzumab) ou Actembra (Tocilizumab) podem ser combinadas para medicamentos antitumorais mais eficazes.

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