Writing a Clinical Trial Protocol: Expert Tips

Freelance scrittore medico Laura Moro, MSc, PhD fornisce suggerimenti di esperti sulla preparazione di un clinical trial protocol writing for biotech, pharma and dispositivo medico organizations. 

Cos'è un protocollo di studio clinico?

Se sei coinvolto in un'indagine clinica, potresti aver bisogno di contribuire alla preparazione di un protocollo di studio clinico. Un protocollo di studio clinico è un documento che descrive come un sperimentazione clinica will be conducted, including the objective(s), design, methodology, statistical considerations, and organization of the trial to guarantee the safety of the participants and the integrity of the collected data. The protocol also provides the background and rationale for conducting the study and the research questions that it addresses, as well as considerations on ethical issues. The format and content of clinical trial protocols are standardized and follow the linee guida per la buona pratica clinica (GCP) (pubblicato per la prima volta nel 1995, ultimo aggiornamento nel 2016) secondo la Conferenza internazionale sull'armonizzazione dei requisiti tecnici per la registrazione dei prodotti farmaceutici per uso umano (ICH).

Perché è necessario il protocollo dello studio clinico?

Il protocollo è uno strumento chiave di controllo della qualità per tutti gli aspetti di uno studio clinico, essendo necessario per diverse ragioni:

• Assicura la salute e la sicurezza di tutti i partecipanti allo studio
• It fornisce un preciso piano di studio
• Idefinisce e gestisce la sperimentazione, e quindi dovrebbe essere rigorosamente seguito da tutti gli investigatori dello studio
• It garantisce l'integrità dei dati, permettendo la combinazione e il confronto dei dati tra tutti gli investigatori e/o i siti di studio
• Iinforma gli amministratori dello studio, che spesso sono un'organizzazione di ricerca a contratto (CRO)
• Iè necessario ottenere l'approvazione etica da un comitato etico per la ricerca o dall'Institutional Review Board (IRB)

Preparare il protocollo dello studio clinico

The protocol synopsis is the basis to write the complete clinical trial protocol, being usually developed by the sponsor or the sponsor together with the CRO. The synopsis is a short document listing the primary and secondary objectives of the clinical study and providing an overview of the study design and details about treatment(s). You can find an example of protocol synopsis from the World Health Organization in this link.

La sinossi del protocollo e il documento completo del protocollo devono essere preparati seguendo i modelli conformi a ICH E6 per garantire la coerenza e l'inclusione di tutti gli elementi chiave. La sinossi del protocollo include le seguenti informazioni: titolo dello studio, prodotto, fase clinica, numero di protocollo, indicazione della malattia, numero di identificazione della sperimentazione, informazioni sullo sponsor e sullo sperimentatore e informazioni sui siti clinici. Inoltre, la sinossi descrive gli obiettivi, il disegno dello studio, la popolazione dello studio, la dimensione del campione, i criteri di ammissibilità (per l'inclusione e l'esclusione), il trattamento e il tipo e la tempistica della valutazione basata sugli obiettivi (con un chiaro programma o diagramma di flusso). Una definizione precisa degli obiettivi e del disegno dello studio aumenta l'efficienza della scrittura ed evita incongruenze. Il calcolo della dimensione del campione dovrebbe essere basato sull'obiettivo primario, con obiettivi aggiuntivi classificati come secondari.

Dopo aver preparato la sinossi del protocollo, l'intero protocollo può essere sviluppato. Il protocollo completo include elementi aggiuntivi (elencati di seguito), come l'introduzione (compresi i dati clinici e non clinici), il razionale, una descrizione più dettagliata delle valutazioni, la descrizione dei metodi statistici, trattamenti precedenti o concomitanti, e le condizioni in cui lo studio deve essere sospeso o cancellato.

Argomenti inclusi in un protocollo di studio clinico

Il Sito web ICH riporta l'elenco completo degli argomenti che dovrebbero essere inclusi nel protocollo. Si noti che le informazioni specifiche del sito possono essere fornite in un accordo separato, e alcune delle informazioni elencate di seguito possono essere contenute in altri documenti di riferimento del protocollo, come la brochure di uno sperimentatore. Sono state sviluppate diverse linee guida specifiche a seconda del disegno dello studio previsto, la maggior parte delle quali contiene un elenco completo degli elementi da coprire. Come esempio, è possibile scaricare un modello di protocollo generico dal Cancer Therapy Evaluation Program dell'US National Cancer Institute qui.

1.  Pagina del titolo (informazioni generali)
   Compreso il titolo del protocollo; il numero di identificazione del protocollo; la data; eventuali modifiche (maggiori informazioni sulle modifiche in una sezione successiva); il nome e i dettagli di contatto dello sponsor, del monitor, dell'esperto medico, dello sperimentatore e delle altre istituzioni coinvolte.
2. Informazioni di base
   Include il nome e la descrizione del/i prodotto/i in sperimentazione; un riassunto dei risultati degli studi non clinici e di altri studi clinici; rischi e benefici conosciuti e potenziali; descrizione della via di somministrazione e del dosaggio; dichiarazione di conformità al protocollo, alla GCP e ai requisiti normativi; descrizione della popolazione; riferimenti alla letteratura rilevante.
3. Obiettivi/scopo
   Una descrizione dettagliata degli obiettivi e dello scopo della sperimentazione.
4. Disegno dello studio
   Comprese le informazioni sugli endpoint primari e secondari, la descrizione del disegno dello studio, la descrizione delle misure per minimizzare i bias (compresa la randomizzazione e il mascheramento), la descrizione del trattamento e del regime di dosaggio, la durata prevista della partecipazione dei soggetti, la descrizione dei criteri di interruzione, le procedure di responsabilità, ecc.
5. Selezione ed esclusione dei soggetti
   Spiegazione dei criteri di inclusione, esclusione e ritiro, così come le procedure di ritiro.
6.  Trattamento dei soggetti
   Informazioni sul trattamento (nome del prodotto, dose, schema di dosaggio, via, periodo di trattamento, follow-up), altri farmaci/trattamenti consentiti o non consentiti, procedure per il monitoraggio della conformità.
7.  Valutazione dell'efficacia
   Specificazione dei parametri di efficacia, così come i metodi e i tempi per la loro valutazione, registrazione e analisi.
8.  Valutazione della sicurezza
   Specificazione dei parametri di sicurezza; metodi e tempi per la valutazione, la registrazione e l'analisi dei parametri di sicurezza; segnalazione e follow-up dopo gli eventi avversi.
9.  Statistiche
   Description of statistical methods to be employed; sample size; termination criteria; procedures for accounting for missing, unused, and spurious data; procedures for reporting any deviation; selection of subjects to be included in the analyses.
10.  Accesso diretto ai dati/documenti di origine
    Lo sponsor deve assicurarsi che sia specificato nel protocollo (o in un altro accordo scritto) che lo sperimentatore/istituzione permetterà il monitoraggio, gli audit, la revisione dell'IRB e le ispezioni regolamentari relative allo studio, fornendo accesso diretto ai dati e ai documenti di partenza.
11. Controllo e assicurazione della qualità
    Descrizione dei sistemi di garanzia e controllo della qualità attuati per assicurare la qualità dei dati (comprese eventuali sessioni di formazione, monitoraggio degli investigatori, manuali di istruzioni, uso di procedure indipendenti di revisione interna o esterna, ecc.)
12.  Etica
    Descrizione delle considerazioni etiche relative alla sperimentazione, spiegando la conformità agli standard etici. Dovreste spiegare, per esempio, come state affrontando adeguatamente le preoccupazioni etiche pertinenti e soddisfacendo i requisiti normativi applicabili alla sperimentazione in una situazione di emergenza (come quando il consenso preventivo del partecipante non è possibile). Potete leggere il documento dell'UE sulle considerazioni etiche per le prove sui medicinali condotte con la popolazione pediatrica in questo link.
13. Trattamento e registrazione dei dati
    Questa sezione assicura che il sistema (o i sistemi) di elaborazione elettronica dei dati sia conforme ai requisiti stabiliti dallo sponsor per quanto riguarda la completezza, l'accuratezza, l'affidabilità e la coerenza delle prestazioni previste. Dovrebbe menzionare se è stato istituito un comitato indipendente di monitoraggio dei dati per valutare il progresso della sperimentazione.
14.  Finanziamento e assicurazione
    Dettagli sul finanziamento della sperimentazione e sull'assicurazione del partecipante alla sperimentazione clinica che è obbligatoria in molti paesi.
15.  Politica di pubblicazione
    Descrizione delle politiche sulla pubblicazione dei dati clinici (per esempio manoscritti, abstract, poster, presentazioni orali e articoli di revisione pubblicati da riviste scientifiche peer-reviewed o presentati a riunioni e congressi scientifici), dichiarando l'adesione alla GCP e alle linee guida applicabili. (Nota: gli argomenti 13-15 dovrebbero essere inclusi nel protocollo se non affrontati in un accordo separato).
16.  Calendario/cartella di flusso del progetto
    Descrizione della timeline, compresi l'inizio e la fine previsti della sperimentazione.
17.   Riferimenti
18.   Supplementi/appendici

Un lavoro di squadra

I protocolli degli studi clinici non sono solitamente preparati da una sola persona. Invece, sono scritti da un team multidisciplinare che spesso include un esperto di medicina, uno statistico, un esperto di farmacocinetica, il coordinatore della ricerca clinica, il responsabile del progetto, e uno scrittore medico che include tutti gli input in un documento finale, tra gli altri esperti.

• Il esperto medico gioca un ruolo di primo piano nella preparazione del documento, contribuendo a sezioni come il disegno dello studio, gli obiettivi e gli endpoint, i criteri di selezione e le procedure di valutazione. L'esperto medico fornisce anche un contributo per quanto riguarda l'uso di terapie concomitanti o le regole di arresto da applicare negli studi di escalation della dose. Il ruolo dell'esperto medico non è normalmente esternalizzato.
• Il statistico esegue i calcoli per la dimensione del campione e la potenza dello studio (fondamentale per determinare differenze clinicamente significative tra i gruppi di trattamento) e contribuisce alla definizione degli obiettivi e degli endpoint. Lo statistico è responsabile dell'implementazione di tutte le procedure statistiche e assicura la minimizzazione della potenziale variabilità nello studio. Il ruolo dello statistico può essere esternalizzato a uno statistico freelance o consulente biostatisticot.
• Il esperto di farmacocinetica contribuisce alla determinazione degli obiettivi e degli endpoint, così come delle procedure di dosaggio, specificando i requisiti farmacocinetici essenziali del farmaco. Questo esperto partecipa anche alla definizione delle procedure statistiche per la valutazione dei dati farmacocinetici e alla determinazione delle frequenze di dosaggio da studi a dose ascendente singola a multipla. Il ruolo dell'esperto di farmacocinetica può essere esternalizzato.
• Il coordinatore della ricerca clinica contribuisce alla gestione e alla logistica della sperimentazione clinica, compresa la sicurezza del laboratorio e la logistica dei campioni. Inoltre, il coordinatore è anche incaricato di determinare la fattibilità delle diverse valutazioni, preparando il loro calendario e la loro descrizione. Il ruolo del coordinatore della ricerca clinica non è normalmente esternalizzato. 
• Il direttore di progetto ha il compito di sviluppare le tempistiche dettagliate per il protocollo e i requisiti per l'impostazione dello studio, oltre a supervisionare la gestione dei dati. Il project manager dovrebbe anche identificare le aspettative dello sponsor. Il ruolo del project manager può essere esternalizzato.
• Other people contributing to the clinical trial protocol include affari regolatori specialists (that guarantee the adoption of all regulatory guidances, liaise with health authorities, and submit the Investigational Medicinal Product Dossier); laboratory staff (that handles samples and performs laboratory procedures); and the affari medici/farmacovigilanza experts that manage the reporting of adverse events. Alcuni di questi ruoli possono essere esternalizzati.
• Il scrittore medico, utilizzando gli input del resto del team, compila il protocollo della sperimentazione clinica, assicurando la coerenza delle informazioni lungo tutto il documento. Il ruolo dello scrittore medico può essere esternalizzato.

La dichiarazione SPIRIT

Per migliorare il contenuto e la qualità dei protocolli, un gruppo internazionale di esperti ha sviluppato lo Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials (SPIRITO) Dichiarazione 2013. La dichiarazione SPIRIT fornisce una guida sotto forma di lista di controllo of recommended items to include in a clinical trial protocol and related documents. The use of this guideline to write the study protocol optimizes the quality of reporting and facilitates the peer review process. SPIRIT has created an electronic tool (SPIRIT Electronic Protocol Tool & Resource, SETTEMBRE) per aiutare i ricercatori a produrre protocolli di sperimentazione clinica di alta qualità utilizzando la guida SPIRIT.

Deviazioni, violazioni e/o modifiche del protocollo

Deviazioni del protocollo sono definiti come cambiamenti accidentali o non intenzionali al protocollo, o non conformità con il protocollo di ricerca, che non aumentano il rischio o diminuiscono il beneficio, o non hanno un effetto significativo sui diritti del soggetto, la sicurezza o il benessere, e/o sull'integrità dei dati. Le deviazioni dal protocollo derivano dall'azione del soggetto o del personale di ricerca. Esempi di deviazioni dal protocollo includono una visita di studio riprogrammata o la mancata raccolta di un questionario ausiliario self-report. Un esempio di deviazione dal protocollo è la misurazione dei segni vitali prima di ottenere il consenso informato.

Le deviazioni del protocollo dovrebbero essere distinte da violazioni del protocolloche sono modifiche accidentali o non intenzionali al protocollo, o non conformità con il protocollo approvato dall'IRB, senza previa approvazione dello sponsor e dell'IRB. Le violazioni generalmente aumentano il rischio o diminuiscono il beneficio, influenzano i diritti, la sicurezza o il benessere del soggetto, o l'integrità dei dati. Esempi di violazioni del protocollo includono l'uso di un consenso informato inadeguato, l'arruolamento di soggetti che non soddisfano i criteri di inclusione e/o esclusione, l'uso di farmaci vietati, ecc.

Le modifiche al protocollo che potenzialmente hanno un impatto sullo sviluppo dello studio, il potenziale beneficio per il paziente, o che possono influenzare la sicurezza del paziente (inclusi i cambiamenti agli obiettivi dello studio, il disegno dello studio, la popolazione dei pazienti, i criteri di ammissibilità, le dimensioni del campione, le procedure dello studio, o aspetti amministrativi significativi) richiedono un emendamento formale al protocollo. Esempi di modifiche al protocollo che devono essere segnalati includono qualsiasi aumento del dosaggio del farmaco o della durata dell'esposizione al farmaco, qualsiasi aumento significativo del numero di soggetti da arruolare, nuove procedure di test, o l'inclusione di un nuovo sperimentatore in studi multicentrici. Come esempio, il modulo di notifica di modifica sostanziale nell'UE può essere trovato qui.

D'altra parte, correzioni minori e/o chiarimenti che non influenzano il modo in cui lo studio viene condotto sono considerati cambiamenti amministrativi e dovrebbero essere documentati in un memorandum.

Suggerimenti per scrivere un protocollo di studio clinico

Poiché il protocollo dello studio clinico è il singolo documento più importante che assicura che gli aspetti critici dello studio siano comunicati a tutte le parti interessate, è necessario investire tempo sufficiente nel suo sviluppo. Inoltre, è necessario prestare particolare attenzione agli obiettivi dello studio, al disegno, al tipo e alla tempistica delle valutazioni, evitando potenziali incongruenze nel documento finale. Un protocollo ben scritto e dettagliato aumenta la probabilità di ottenere dati ad alta fedeltà, riduce al minimo la necessità di modifiche al protocollo e facilita la preparazione di altri documenti come i protocolli di ricerca, manuscript writing, presentazioni, ecc.

Alcuni rilevanti consigli per clinical trial protocol writing include:

• Segui sempre le linee guida per il contenuto del protocollo e affronta tutte le voci incluse nella linea guida.
• Il background del protocollo dovrebbe menzionare tutti i dati preclinici e clinici rilevanti, compresi i dati pubblicati e non pubblicati.
• Tutte le attività legate alla ricerca dovrebbero essere dettagliate nel protocollo e nel modulo di consenso. È importante assicurare la coerenza di entrambi i documenti. Inoltre, le attività legate alla ricerca devono essere collegate a uno scopo della ricerca.
• Descrivere in dettaglio tutte le attività di studio a cui saranno sottoposti i partecipanti.
• Ottenere una revisione indipendente del protocollo da colleghi che non sono direttamente coinvolti nel piano di ricerca può essere molto utile. Può aiutare a identificare aspetti potenzialmente "poco chiari", dove anche le agenzie di regolamentazione e l'IRB possono avere difficoltà.
• Considerate le prospettive delle agenzie di regolamentazione (principalmente concentrate sul "bene pubblico") e dell'IRB (preoccupato dei diritti e del benessere dei singoli soggetti). Entrambe le prospettive sono complementari ma distinte. Le procedure o i trattamenti invasivi dovrebbero essere ridotti al minimo. La minimizzazione dei rischi è particolarmente importante nei bambini e in altre popolazioni vulnerabili. In alcuni casi, potrebbe essere necessario chiedere il parere di un consulente normativo dell'IRB.

L'importanza della disponibilità pubblica dei protocolli degli studi clinici

Protocol sharing can facilitate the critical appraisal of studi clinici (both the internal and external validity) and help to identify and prevent a selective reporting of outcomes and analyses. Making protocols publicly available increases the transparency of research while enabling scientists and prospective participants to learn about ongoing clinical trials. However, protocol sharing remains relatively rare (you can read more about the challenges qui). Diverse riviste ad accesso aperto incoraggiano la presentazione e la pubblicazione di protocolli, come Prove (dove sono stati pubblicati più della metà dei protocolli di sperimentazione disponibili al pubblico. Prove promuove anche l'uso di un modello di protocollo strutturato per gli studi randomizzati), BMJ Open, e Protocolli di ricerca JMIR. Tenete conto che diverse riviste mediche - come Il Lancet e PLOS Medicina- richiedono l'inclusione di protocolli di sperimentazione clinica quando si presenta un articolo di ricerca clinica.

Scrivere accuratamente il tuo protocollo di studio clinico e renderlo pubblicamente disponibile sarà di grande beneficio per i pazienti e per gli altri utenti delle prove degli studi clinici.

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Ulteriori riferimenti e risorse:

• Al-Jundi A. and Sakka S. Protocol Writing in Clinical Research. J Clin Diagn Res. 2016 Nov; 10(11): ZE10–ZE13.
• Chan AW. e Hróbjartsson A. Promuovere l'accesso pubblico ai protocolli di sperimentazione clinica: sfide e raccomandazioni. Trials. 2018; 19: 116.
• Chen AW., et al. Dichiarazione SPIRIT 2013: definizione degli elementi del protocollo standard per gli studi clinici. Ann Intern Med. 2013 Feb 5;158(3):200-7.
• Chen AW., et al. SPIRIT 2013 spiegazione ed elaborazione: guida per i protocolli di studi clinici. BMJ. 2013 Jan 8;346:e7586
• Cipriani A. e Barbui C. Cos'è un protocollo di studio clinico? Epidemiol Psichiatr Soc. 2010 Apr-Jun;19(2):116-7.
• Sviluppo del protocollo dello studio clinico (ultima revisione 2017). Clinical Research Resource HUB, UCSF.
• Linee guida per la progettazione di un protocollo di studio clinico. Clinical Research Resource HUB, UCSF.
• van Bavel E. Approccio multidisciplinare alla scrittura del protocollo. Prove cliniche applicate, 2016