Sperimentazioni cliniche per i dispositivi medici: 5 suggerimenti degli esperti

Shrinidh Joshi, esperto consulente di ricerca clinica e scrittore medico, provides 5 best practices to keep in mind while conducting studi clinici for medical devices. 

I dispositivi medici giocano un ruolo critico nella vita e nella salute di milioni di persone in tutto il mondo. Dagli oggetti di uso quotidiano come i termometri orali ai complessi dispositivi impiantabili come gli stimolatori cerebrali profondi, i pazienti e il pubblico in generale si affidano ai regolatori per garantire che i dispositivi medici legalmente commercializzati abbiano dimostrato di essere sicuri ed efficaci. Il sito Dispositivo medico sector has become increasingly important for the assistenza sanitaria of citizens, with an immense influence on expenditure. For example, in the European Union (EU) alone, this sector employs approximately 675,000 people, generates €110 billion in sales, representing over 25,000 companies, of which 95% are small and medium-sized enterprises [1]. While strict regulatory procedures exist for pharmaceuticals, there are rigorous regulations laid down by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) and EU’s Dispositivo medico Directive (MDD)only for class IIb and class III medical devices (i.e. medium and high-risk medical devices such as implantable medical devices or in vitro diagnostic devices). Regulators expect data that are provided by device manufacturers to reflect the risk profile of the device and need more crucial clinical evaluation before market approval [2]. Higher-risk and innovative moderate-risk devices (approximately 4%of all medical devices), which generally require the clinical evidence to show that the benefits of technology outweigh its risks are the primary focus of this article.

Le prove cliniche dei dispositivi medici sono spesso critiche non solo per dimostrare la sicurezza e l'efficacia del dispositivo, ma anche per informare i medici e i pazienti sull'uso preferito del dispositivo nel contesto clinico commercializzato. Le autorità di regolamentazione chiedono più prove cliniche perché vogliono vederne di più prima di concedere l'approvazione al mercato. Non solo i regolatori, ma anche i pagatori ne richiedono di più per comprovare le dichiarazioni di valore del prodotto e approvare il rimborso. Anche i sistemi sanitari e i medici ne chiedono di più quando prendono decisioni di acquisto. Questa richiesta di prove cliniche da parte di varie parti interessate sta costringendo le aziende di dispositivi medici ad accumulare più dati clinici sui loro prodotti che mai. Le aziende stanno rispondendo a questa pressione eseguendo più studi clinici, studi di focus group, e rispondendo in tempo reale apportando modifiche alla versione beta dei loro dispositivi medici. L'ultima tendenza è che le aziende di dispositivi medici si stanno sempre più rivolgendo a studi clinici per differenziare i loro prodotti dai concorrenti e migliorare le loro probabilità di adozione sul mercato.

Ecco 5 consigli essenziali per condurre prove cliniche per dispositivi medici. 

1. Accecante

La cecità è un elemento importante in tutti gli studi clinici; riduce gli errori di misurazione legati alla soggettività dell'osservatore, del medico o del paziente. Per ragioni etiche o pratiche, la cecità è spesso più difficile da eseguire negli studi clinici randomizzati sui dispositivi medici rispetto agli studi clinici randomizzati farmacologici. Le aziende produttrici di dispositivi medici devono ricordare che quando non è possibile rendere ciechi gli operatori sanitari, una valutazione cieca dell'esito dovrebbe essere pianificata con personale esperto e formato come valutatori dell'esito. Anche i gestori dei dati, il comitato di aggiudicazione, il comitato indipendente di monitoraggio dei dati e di sicurezza, gli statistici e i redattori delle conclusioni dovrebbero essere in cieco [3]. Nel caso in cui la cecità non venga utilizzata, le aziende produttrici di dispositivi medici e il loro corrispondente della sperimentazione clinica devono fornire le ragioni per la mancata cecità e discutere le limitazioni quando si riportano i risultati. Poiché la cecità dei pazienti e del personale della sperimentazione può essere meno spesso raggiungibile in alcune sperimentazioni di dispositivi medici, devono essere scelti risultati oggettivi. Recentemente, le agenzie di regolamentazione hanno sottolineato che le aziende di dispositivi medici devono cercare metodi creativi per rendere ciechi gli individui nei loro studi, se scelgono di incorporare una nuova tecnica, devono assicurarsi che il processo di cecità stesso non introduca pregiudizi compromettendo la capacità di valutare accuratamente l'esito. Qualsiasi nuova tecnica di cecità dovrebbe avere 3 qualità: 1.) nascondere con successo l'assegnazione del gruppo, 2.) non compromettere la capacità di valutare accuratamente gli esiti e 3.) essere accettata dagli individui che valuteranno gli esiti [4].

Nonostante l'attenta considerazione dei metodi per accecare gli individui in sperimentazioni cliniche su dispositivi mediciIn ogni caso, sorgeranno invariabilmente situazioni in cui alcuni o tutti i gruppi di individui non possono essere eticamente accecati. Le aziende di dispositivi medici devono accettare questa realtà e incorporare altre strategie per minimizzare i pregiudizi quando la cecità non è possibile.

2. Esternalizzazione del lavoro ad esperti 

È una tendenza diffusa in tutto il settore che la maggior parte dei produttori di dispositivi non ha le risorse e le competenze interne per gestire un'operazione completa di sperimentazione clinica in-house. Potrebbe essere possibile per una grande azienda di dispositivi medici avere un team di sviluppo clinico interno che può aiutare a facilitare gli studi clinici, tuttavia, per le piccole aziende di dispositivi medici, che hanno poca larghezza di banda, esperienza e margine di errore, il successo o il fallimento dello studio clinico può essere molto cruciale e a volte lo studio clinico significa vita o morte per la piccola azienda.

As a result, we are witnessing a corresponding rise in the outsourcing of clinical services to contract research organizations (CROs). Medical device companies are turning to CROs for assistance with clinical operations management, investigator recruitment, clinical monitoring, data management, analisi biostatistica, strategia economica e degli esiti sanitari, garanzia di qualità, approvazione normativa, e altre esigenze. Il singolo fattore più importante da considerare quando si scelgono i fornitori di servizi clinici o una CRO è l'esperienza negli studi clinici dei dispositivi medici o la competenza nel campo.

Un nuovo modo di lavorare è l'outsourcing del lavoro a esperti on-demand. Questo è particolarmente vantaggioso per le piccole aziende che non possono permettersi i costi pesanti e le spese di gestione per lavorare con CRO o società di consulenza tradizionali. Assumere singoli consulenti di dispositivi medici può aiutare a risparmiare tempo e costi, mentre si lavora direttamente con gli esperti per personalizzare i risultati. Da Esperti in presentazioni FDA a scrittori di contenuti medici, specialisti nell'industria dei dispositivi medici offrono i loro servizi su base freelance.

3. Valutazione dei risultati per le sperimentazioni cliniche sui dispositivi medici

Definire i risultati rilevanti per gli studi clinici sul dispositivo medico è complesso. Questo è dovuto in parte alla grande variazione di complessità e applicazione per i diversi tipi di dispositivi medici come pacemaker, pompe per insulina, monitor per sala operatoria, defibrillatori e strumenti chirurgici, e in parte a causa di una grande varietà di risultati potenzialmente rilevanti. Una barriera specificamente legata all'industria dei dispositivi medici è che manca una comprensione comune del concetto di risultati. Negli studi clinici con i dispositivi medici, i risultati tradizionali come la sopravvivenza, i tassi di complicazione o i surrogati (biomarcatori) invece di misure di risultato ermeneutiche più appropriate come la qualità della vita, l'autonomia, il disagio, la disabilità e la soddisfazione della vita. Questo non significa escludere esiti specifici per la funzionalità dei dispositivi medici come il fallimento del dispositivo, la rottura del dispositivo, lo scivolamento del dispositivo, la migrazione del dispositivo o l'allentamento della vite, ecc. È importante capire che una misura ermeneutica di risultato è un concetto, non solo un termine con una definizione meccanica.

I trial sui dispositivi medici finanziati dall'industria sono inclini a riportare esiti positivi e a concludere a favore di interventi sperimentali quando si ottengono risultati di test non significativi [5]. Mentre il coinvolgimento dell'industria è necessario per migliorare la tecnologia e guidare l'innovazione dei dispositivi medici, deve essere basato su basi scientifiche e completamente trasparente.

4. Consulenza scientifica precoce e gruppi di esperti

Il tecnologia medica industry is dominated by large numbers of Subject Matter Experts (SMEs). They are not trained in running trials or in trial methodology, but have a high output of diverse and innovative products. Access to early scientific advice, especially for smaller companies and academia, needs to be as easy and affordable as possible. Early scientific advice about the clinical development strategy and clinical trials for their devices is wished for. Engaging in the relationship in a meaningful way early helps align on SOP (standard operating procedure) and technology.

5. Requisiti normativi FDA/MDR per gli studi clinici sui dispositivi medici

I suggerimenti di cui sopra rappresentano solo una frazione delle migliori pratiche di sperimentazione clinica per i produttori di dispositivi medici. Oltre a questi suggerimenti chiave, anche la conformità ai requisiti normativi ed etici è molto importante. Il nuovo regolamento sui dispositivi medici impone maggiori responsabilità e interazioni ben definite tra tutti gli attori economici coinvolti, come produttori di dispositivi medici, rappresentanti autorizzati, importatori e distributori. Molte delle aziende di tecnologia medica europee e nordamericane non hanno l'infrastruttura per affrontare pienamente i loro obblighi.

Regolamenti FDA degli Stati Uniti per i dispositivi medici

Negli Stati Uniti, i dispositivi medici sono regolati dalla FDA. Gli studi clinici sui dispositivi medici negli Stati Uniti sono divisi in studi sui dispositivi a rischio significativo (SR) e a rischio non significativo (NSR). Per condurre uno studio sui dispositivi SR, è necessaria una domanda di esenzione per dispositivi investigativi (IDE). Gli sponsor devono avere l'approvazione sia della FDA che di un comitato di revisione istituzionale (IRB) prima di iniziare lo studio. Anche se gli studi sui dispositivi NSR richiedono solo l'approvazione dell'IRB, gli sponsor devono rispettare i requisiti IDE abbreviati, come l'etichettatura, il consenso informato, il monitoraggio e la registrazione durante lo studio. Ci sono due percorsi normativi di base all'interno della FDA per portare un dispositivo sul mercato: Pre-Market Approval (PMA) e 510(k). Nel processo 510(k) il produttore deve dimostrare che il dispositivo è "sostanzialmente equivalente" a un dispositivo predicato. Generalmente, i dati dei test al banco e forse un piccolo studio clinico sono tutto ciò che è necessario per un dispositivo per dimostrare l'equivalenza. L'approvazione di un dispositivo PMA, d'altra parte, richiede generalmente che il produttore fornisca i dati di uno studio pivotal. Si tratta di studi clinici randomizzati, multicentrici e di grandi dimensioni. Questi studi coinvolgono da centinaia a migliaia di pazienti e costano decine di milioni di dollari per essere completati.

Leggi anche: 13 errori da evitare in una presentazione 510(k) per una rapida autorizzazione della FDA 

Regolamenti MDR dell'UE per i dispositivi medici

Nell'UE il processo di approvazione dei dispositivi medici è molto diverso da quello degli Stati Uniti. Regolamento sui dispositivi medici (MDR) (2017/745) e IVDR (2017/746), che sostituiscono le tre precedenti direttive UE 90/385/CEE sui dispositivi medici impiantabili attivi (AIMDD), 93/42/CEE sui dispositivi medici (MDD), e 98/79/CE sui dispositivi medici diagnostici in vitro (IVDMD). Nonostante l'implementazione di quadri normativi comuni in Europa, ogni stato membro ha la propria autorità competente incaricata di gestire i dispositivi medici.

Come parte dei requisiti essenziali in UE, la valutazione clinica deve essere condotta per tutti i dispositivi medici in conformità con la direttiva 93/42/CEE allegato X o la direttiva 90/385/CEE allegato 7. Secondo MEDDEV 2.7.1 revisione 4, rilasciato il 1 luglio 2016, i produttori di dispositivi ad alto rischio o nuovi devono aggiornare i loro rapporti di valutazione clinica (CER) annualmente, al contrario di ogni 2-5 anni per altri dispositivi.

Un dispositivo medico è approvato per la commercializzazione nell'UE una volta che riceve un "marchio CE" di conformità. Per ottenere un marchio CE, un dispositivo medico di classe III deve solo dimostrare sicurezza e prestazioni, non necessariamente efficacia. La conformità con questo standard di solito può essere dimostrata con studi clinici molto più semplici ed economici di quanto richiesto dalla FDA [6]. Per questo motivo, i produttori di dispositivi medici in genere preferiscono introdurre i prodotti nell'UE ben prima di chiedere l'approvazione della FDA.

Come ho menzionato sopra, questo articolo si concentra solo sulle considerazioni chiave per gli studi clinici che coinvolgono i dispositivi medici e la tabella qui sotto riassume i suggerimenti chiave per gli studi clinici dei dispositivi medici.

Tabella 1: Cinque consigli degli esperti per le sperimentazioni cliniche dei dispositivi medici

5 caratteristiche chiave degli studi clinici sui dispositivi medici	Motivazione
Meno partecipanti all'iscrizione rispetto alle sperimentazioni sui farmaci.	Gli end-point progettati per mostrare una "ragionevole garanzia di sicurezza ed efficacia" tendono a portare a dimensioni modeste del campione. In altri casi, le sfide pratiche limitano la fattibilità di condurre studi più grandi.
Gli studi sui dispositivi hanno meno probabilità di essere in cieco o randomizzati rispetto agli studi sui farmaci.	La cecità o la randomizzazione non è praticabile a causa della natura del dispositivo o della condizione sotto studio. Per altri studi, l'esperienza della FDA con il tipo di dispositivo consente studi a gruppo singolo che confrontano i risultati con obiettivi di prestazione concordati o criteri di prestazione oggettivi stabiliti.
Il design del dispositivo o la procedura possono essere modificati durante la sperimentazione.	In alcuni casi, i primi eventi clinici o il feedback dei medici o dei pazienti possono portare a cambiamenti nel dispositivo o nella procedura. La convalida dei cambiamenti può richiedere ulteriori dati clinici oltre al piano originale, ma può non richiedere uno studio completamente nuovo se si può dimostrare che i dati sul dispositivo o sulla procedura originale sono adeguati per fare leva.
In alcuni casi, i dati esistenti possono sostituire parzialmente o completamente i dati prospettici dati di prova.	I regolatori come la FDA considerano i dati clinici che sono disponibili al di fuori degli studi prospettici allo scopo specifico di sostenere le domande di commercializzazione. Questo è particolarmente rilevante per la considerazione di indicazioni estese per dispositivi approvati nei casi in cui c'è un corpo di prove a sostegno dell'uso "off-label" e in cui potrebbe essere difficile o addirittura non etico assegnare i partecipanti in modo casuale.
Molti studi sui dispositivi valutano miglioramenti iterativi sulla generazione precedente dispositivi.	Anche se alcuni dispositivi sono veramente nuovi, la natura dello sviluppo dei dispositivi è un miglioramento iterativo delle tecnologie esistenti man mano che l'esperienza clinica cresce e la scienza avanza. In molti casi, i dati clinici sono necessari per valutare i benefici e i rischi del nuovo dispositivo, ma non necessariamente così estesi come per il dispositivo originale.

 

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Shrinidh Joshi has over 10+ years of experience in pharmaceutical, clinical, regulatory and scrittura medica. He has worked both within and outside academia, for companies such as University Health Network, Krembil Research Institute, Sun Pharma, Virgilant, CannTrust and ThermoFisher Scientific. His expertise focuses on the pharmaceutical-biologics market; antibodies, regenerative medicine, cell, and gene therapy, viral products, cancer immunotherapy, mesenchymal stromal cells and bioreactors, medical devices, scaffolds, cannabinoids, etc. He has written several libri bianchi, research papers and a book chapter.
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Riferimenti:

1.)   Commissione Europea. Crescita. Mercato interno, industria, imprenditorialità e PMI; Dispositivi medici. 2016. http://ec.europa.eu/growth/sectors/medical-devices/. Accesso al 24 maggio 2020.

2.)   Eikermann M, Gluud C, Perleth M, Wild C, Sauerland S, Gutierrez-Ibarluzea I, et al. Commento: L'Europa ha bisogno di un processo di regolamentazione centrale, trasparente e basato sull'evidenza per i dispositivi. BMJ. 2013;346:f2771.

3.)   Jarvinen TL, Sihvonen R, Bhandari M, Sprague S, Malmivaara A, Paavola M, et al. L'interpretazione in cieco dei risultati degli studi può diminuire in modo fattibile ed efficace gli errori di interpretazione. J Clin Epidemiol. 2014;67(7):769-72.

4.)   Karanicolas PJ, Bhandari M, Walter SD, et al. Le radiografie delle fratture dell'anca sono state alterate digitalmente per mascherare i chirurghi al tipo di impianto senza compromettere l'affidabilità delle valutazioni di qualità o rendere il processo di valutazione più difficile. J Clin Epidemiol. 2009;62:214-23.

5.)   Probst P, Knebel P, Grummich K, Tenckhoff S, Ulrich A, Büchler MW, Diener MK. Industry bias in studi randomizzati controllati in chirurgia generale e addominale: Uno studio empirico. Ann Surg. 2016;264(1):87-92.

6.)   Sia negli Stati Uniti che nell'UE, i nuovi dispositivi possono affrontare l'ulteriore ostacolo di ottenere il rimborso dalle compagnie di assicurazione sanitaria, ma i dispositivi che abbiamo studiato sono prodotti di seconda e terza generazione, quindi la determinazione della copertura è già stata fatta prima della loro introduzione.