Comment élaborer un plan d'analyse statistique (PAS) pour les essais cliniques ? 

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Indépendant de Kolabtree et biostatisticien Rudra Patel provides a comprehensive guide on how to develop a Statistical Analyse Plan (SAP) for Clinique Trials.   

1. Plan d'analyse statistique (PAS) dans un essai clinique (EC)

Il est important de disposer d'un plan d'analyse statistique (PAS) complet et bien rédigé afin d'augmenter la probabilité de réussite de l'étude. la qualité des essais cliniques et la rendre plus valide et généralisée.

Le PAS est un aperçu défini des méthodes statistiques de base/avancées prévues pour les analyses d'un essai clinique et est écrit dans le protocole d'étude ainsi que séparément. Le PAS est crucial et constitue l'un des documents confidentiels réglementaires clés dans le développement d'un essai clinique. Un SAP est une tâche plus difficile dans le développement d'un protocole d'essai clinique qui exige une forte maîtrise de la méthodologie statistique, de la terminologie médicale et du pouvoir de visualisation. Il fournit des conseils explicites sur la programmation statistique et la présentation des résultats pour l'essai clinique. Les quatre types importants de SAP suivants sont utilisés dans un essai clinique (Figure 1).

  • Suivi des données
  • Analyse statistique intermédiaire
  • Plan d'analyse statistique intégré
  • Plan d'analyse statistique pour l'étude clinique

Figure 1 : Quatre types importants de SAP sont utilisés dans un CT

Le PAS est généralement rédigé dans un document séparé ou est inclus dans le protocole de l'étude CT en tant que procédure opérationnelle standard pour traiter la partie statistique de l'étude clinique. Une équipe de statisticiens médicaux/biostatisticiens est chargée de développer le PAS en coordination avec l'investigateur principal de l'étude CT. Le document doit être revu par le biostatisticien principal et finalisé avant d'être soumis au comité de révision et aux autorités réglementaires. Si des modifications sont apportées au protocole, le PAS est également modifié.

Le PAS doit expliquer correctement les buts et objectifs primaires, l'objectif secondaire, les objectifs exploratoires, les critères d'évaluation primaires/secondaires/exploratoires, la population de l'essai, design of the trial, sample size calculations with justifications/assumptions, and the randomization methods. Additionally, an SAP must describe in detail the statistical methodology i.e. efficacy analysis, safety analyse des données, reporting conventions, etc. Figure 2 shows the most important points that need to be considering when developing SAP in the clinical trial study protocol.

Figure 2 : Détail des points importants à prendre en compte lors du développement du SAP dans le protocole CT.

Le plan d'analyse élaboré doit être examiné avec une attention particulière et approuvé par un biostatisticien senior en aveugle avant le verrouillage de la base de données par les autorités. Ahrweiler et al. 2011 Le document de conférence publié en ligne explique l'importance de l'examen du plan d'analyse statistique. Les points importants à prendre en compte lors de l'élaboration d'un plan d'analyse statistique dans un protocole de tomographie par ordinateur sont détaillés ci-dessous,

  • Détail de l'analyse statistique prévue
  • Elaborer les principales caractéristiques de l'analyse technique.
  • Objectifs de l'essai
  • Sources de données
  • Population étudiée
  • Paramètres de l'étude
  • Méthodologie statistique
  • Analyse de sensibilité et données manquantes

Le SAP de l'essai clinique doit être élaboré à la suite d'une discussion approfondie entre les principaux investigateurs de l'étude et le statisticien. Voici le rôle et la responsabilité du statisticien,

  • Rédiger un énoncé de recherche ou une hypothèse de l'étude de l'essai clinique.
  • Déterminez les paramètres primaires et secondaires.
  • Trouver et développer une stratégie pour réduire le biais et la sélection de la taille de l'échantillon pour les essais cliniques.
  • Définir toutes les méthodes statistiques appropriées pour l'analyse des données des essais cliniques.

In the development of SAP in the clinical trial need to explain in-depth key highlights points. Yuan et al.2019 published a special interest article on “Guide du plan d'analyse statistique" [Figure 2]. L'article présente en profondeur le SAP d'une étude de recherche d'essai clinique réelle afin de fournir un guide pratique détaillé sur la rédaction d'un SAP efficace. En outre, dans le même article, il est question du quoi, du pourquoi d'un PAS, du quand et du qui, ainsi que des principaux contenus du PAS. La nécessité pour les études de recherche sur les essais cliniques d'avoir des PAS bien écrits et documentés, en particulier pour les études réglementaires.

2. Importance du plan d'analyse statistique dans les essais cliniques

Le CT est réalisé sur tous les nouveaux processus de développement de médicaments et de dispositifs médicaux. Depuis une dizaine d'années, les patients recrutés dans les essais cliniques pour le développement de médicaments proviennent de plus en plus souvent d'Europe, des États-Unis et de pays en développement.

Dans les études cliniques, le PAS est l'un des documents les plus importants. Il garantit que les analyses visant à évaluer toutes les hypothèses de l'étude planifiée au préalable sont menées d'une manière scientifiquement valide et que toutes les décisions sont documentées. Il fournit également des détails approfondis sur la manière dont les résultats seront présentés et rapportés dans le cadre de la CT.

Les essais cliniques sont utilisés pour évaluer les avantages supplémentaires et améliorer les interventions dans le domaine des soins médicaux. La chose la plus importante à considérer lors de la réalisation d'un essai clinique est d'exécuter l'essai avec un minimum de biais. Par conséquent, chaque essai clinique doit avoir un PAS clair et détaillé pour soutenir la reproductibilité. Pour les meilleures pratiques des études de recherche scientifique en tomographie assistée par ordinateur, la reproductibilité de la recherche, et pour éviter les problèmes d'utilisation abusive de la recherche clinique, un PAS clair, détaillé et très transparent est nécessaire pour améliorer la conduite et le compte rendu des essais. Voici les trois rôles essentiels que le protocole d'accord doit jouer dans la conduite des essais cliniques.

  • La transparence : Transparency concerning how the analysis will proceed by specifying in advances the methodology that will be appliqué
  • Communication: Une communication claire à toutes les personnes impliquées dans l'étude sur la manière de procéder.
  • Reproduction : Facilite la réplication, de sorte qu'une future équipe de recherche puisse suivre les mêmes étapes pour confirmer les résultats sur le même échantillon ou sur un nouvel échantillon.

Conformément aux directives standard et aux meilleures pratiques, il est important que le statisticien/biostatisticien du projet d'essai clinique prépare un SAP d'étude avant le début de l'essai clinique, détaillant toutes les analyses prévues, les paramètres de l'étude, y compris les définitions des ensembles d'analyse et la méthodologie statistique de base/avancée.

En outre, d'autres considérations importantes relatives au SAP en CT comprennent :

  • Une façon de minimiser le biais est de rendre le biostatisticien aveugle.
  • Le SAP doit être documenté de manière à ce que toutes les manipulations de données et les analyses effectuées puissent être reproduites.
  • Un dossier principal de l'essai doit être tenu à jour par le biostatisticien avec toute la documentation pertinente à la fin de l'essai.

The systematically arranged analysis plan helps the clinical trial team to be together on the same page and adds another layer of specificity to the CT. It describes the systematic planned statistical methodology of a clinical trial research study. As compare to the protocol of clinical trial the SAP is an in-depth technical document in which detailed statistical techniques for study designing and analyzing clinical trials data. While writing SAP we generally follow ICH E3 and E9 guidelines. This gives us an idea of the body contenu of individual sections of SAP. But E3 and E9 do not specify specific statistical techniques.

Améliorer la reproductibilité, la transparence et la validité des essais cliniques. Instituts nationaux de la santé (NIH) a publié des "Règles pour l'enregistrement des études d'essais cliniques et la soumission des informations sur les résultats", qui rendent obligatoire l'enregistrement des essais, la publication du recrutement en cours ou des résultats des essais cliniques sur ClinicalTrials.gov, et la soumission du document original distinct, le plan d'analyse statistique (PAS), avec le protocole de recherche de l'essai clinique.

La grande contribution du statisticien/biostatisticien médical, outre le développement d'un SAP standard, est la conception, le suivi et l'analyse des données des essais cliniques.

3. Liste de contrôle/directives détaillées pour les PAS dans les essais cliniques

Lors de l'élaboration du protocole d'essai de tomodensitométrie, nous devons prendre en considération toutes les listes de contrôle détaillées et les directives standard. Les directives importantes utilisées dans le développement du PAS sont ICH E9 (Conférence internationale pour l'harmonisation des exigences techniques relatives aux produits pharmaceutiques à usage humain) et SPIRIT (Standard Protocol Items : Recommendations for Interventional Trials).

La transparence et la reproductibilité sont des termes fondamentaux qui ajoutent de la valeur aux données des essais cliniques. Cependant, l'influence de la méthodologie statistique affecte directement la prise de décision dans les essais cliniques. Une conduite statistique bien documentée, confidentielle et transparente est essentielle. Des statisticiens médicaux/biostatisticiens experts peuvent aider à développer des PAS conformément aux directives standard.

Conformément à la directive ICH E9, les PAS, généralement connus sous le nom de plans de rapport et d'analyse, peuvent également être appelés plans d'analyse des données (DAP) ou plans d'analyse statistique (PAS) dans d'autres organisations. Les directives de l'ICH E9 stipulent que "les principales caractéristiques de l'éventuel PAS des données doivent être décrites dans la section statistique du protocole". Cependant, les directives SPIRIT (Standard Protocol Items : Recommendations for Interventional Trials) font référence à un PAS distinct.

The SAP is a most essential document in CT which needs report to regulatory authorities (E.g. Food and Drug Administration (FDA), l'Agence européenne des médicaments (EMA)). Les directives standard suggèrent que le SAP doit être stocké dans le fichier maître confidentiel de l'essai clinique et il est utilisé pendant les audits des autorités réglementaires pour vérifier si les documents statistiques suivent exactement les directives standard.

Le SAP est le document le plus couramment utilisé pour guider les statisticiens. En général, les éléments suivants doivent être inclus dans un PAS (Figure 3).

Il faut s'adresser au statisticien Le site  Déclaration de CONSORT (et toute extension) et aussi ICH E9 Principes statistiques pour les essais cliniques (PDF, 325 KB).

  • Station de planification et de conception des essais
  • Le réseau EQUATOR- Un centre de ressources pour la rédaction de bons rapports sur les études de recherche dans le domaine de la santé.
  • Le site web du CONSORT
  • En 2017, les lignes directrices publiées par Gamble et al.2017, les lignes directrices de ces articles recommandent un minimum de 55 éléments importants à prendre en compte lors de l'élaboration d'un suivi SAP.
  • Titre et enregistrement
  • Introduction
  • Méthodes d'étude
  • Principes statistiques
  • Population de l'essai
  • Analyse

Figure 3 :  Gamble et al. 2017, les lignes directrices sont divisées en 6 grandes sections.

4. En quoi consiste un SAP ?

liste de contrôle de 32 listes de contrôle détaillées pour l'élaboration du Liste de contrôle du plan d'analyse statistique (PAS) (Word). L'intention première est d'être plus applicable aux analyses finales des TC ainsi qu'aux TC randomisés en phase ultérieure. Les directives les plus importantes élaborées par la FDA sont les suivantes Guide pour l'industrie : Principes statistiques pour les essais cliniques.

Les directives et recommandations suivantes concernant le contenu d'un SAP :

  • Le SAP n'est pas un document autonome et doit être lu conjointement avec le protocole de l'essai clinique.
  • Le protocole de l'essai clinique doit être conforme aux principes du Déclaration SPIRIT 2013.
  • Le SAP doit être appliqué à un ensemble de données propres ou validées pour l'analyse.

Des lignes directrices détaillées élaborées par des bailleurs de fonds, des autorités réglementaires, des revues, des représentants de l'industrie et Unités d'essais cliniques enregistrées auprès de la UK Clinical Research Collaboration (UKCRC CTUs). Les lignes directrices pour le contenu des plans d'analyse statistique dans les essais cliniques décrivent en détail les éléments suivants JAMA. Toutefois, une explication plus approfondie de chaque liste de contrôle par point peut être trouvée dans le document document d'élaboration. La déclaration SAP également incluse est incluse dans le Réseau Equateur et Partenariat MRC-NIHR de recherche sur la méthodologie des essais (TMRP). Voici les principaux documents et les liens clés utilisés pour développer le PAS dans les essais cliniques (Figure 4).

Figure 4 : Documents et liens clés utilisés pour développer le SAP dans les essais cliniques

5. Embauche d'un statisticien clinique indépendant pour l'aider avec les PAS

Le développement d'un PAS nécessite souvent le soutien d'un statisticien clinique indépendant. Avec l'aide d'un biostatisticien expérimenté, vous pouvez développer un SAP complet et sans erreur, qui améliorera la qualité de vos essais cliniques.

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À propos de l'auteur

Ramya Sriram gère le contenu numérique et la communication chez Kolabtree (kolabtree.com), la plus grande plateforme de freelancing pour scientifiques au monde. Elle a plus de dix ans d'expérience dans l'édition, la publicité et la création de contenu numérique.

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