Essais cliniques pour les dispositifs médicaux : 5 conseils d'experts

Shrinidh Joshi, expérimenté consultant en recherche clinique et rédacteur médical, provides 5 best practices to keep in mind while conducting les essais cliniques for medical devices. 

Les dispositifs médicaux jouent un rôle essentiel dans la vie et la santé de millions de personnes dans le monde. Qu'il s'agisse d'articles ménagers quotidiens tels que les thermomètres oraux ou d'implants complexes tels que les stimulateurs cérébraux profonds, les patients et le grand public comptent sur les organismes de réglementation pour s'assurer que les dispositifs médicaux commercialisés légalement se sont révélés sûrs et efficaces. Le site Dispositif médical sector has become increasingly important for the soins de santé of citizens, with an immense influence on expenditure. For example, in the European Union (EU) alone, this sector employs approximately 675,000 people, generates €110 billion in sales, representing over 25,000 companies, of which 95% are small and medium-sized enterprises [1]. While strict regulatory procedures exist for pharmaceuticals, there are rigorous regulations laid down by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) and EU’s Dispositif médical Directive (MDD)only for class IIb and class III medical devices (i.e. medium and high-risk medical devices such as implantable medical devices or in vitro diagnostic devices). Regulators expect data that are provided by device manufacturers to reflect the risk profile of the device and need more crucial clinical evaluation before market approval [2]. Higher-risk and innovative moderate-risk devices (approximately 4%of all medical devices), which generally require the clinical evidence to show that the benefits of technology outweigh its risks are the primary focus of this article.

Les preuves cliniques des dispositifs médicaux sont souvent essentielles non seulement pour démontrer la sécurité et l'efficacité du dispositif, mais aussi pour informer les cliniciens et les patients sur l'utilisation préférée du dispositif dans le cadre clinique commercialisé. Les organismes de réglementation exigent davantage de preuves cliniques car ils veulent en voir davantage avant d'accorder l'autorisation de mise sur le marché. Les organismes de réglementation, mais aussi les payeurs, en exigent davantage pour justifier les allégations de valeur du produit et approuver le remboursement. Même les systèmes de santé et les médecins en demandent davantage lorsqu'ils prennent des décisions d'achat. Cette demande de preuves cliniques de la part des différentes parties prenantes oblige les entreprises de dispositifs médicaux à accumuler plus de données cliniques sur leurs produits que jamais auparavant. Les entreprises répondent à cette pression en réalisant davantage d'essais cliniques, d'études de groupes de discussion et en réagissant en temps réel en apportant des modifications à la version bêta de leurs dispositifs médicaux. La dernière tendance est que les entreprises de dispositifs médicaux se tournent de plus en plus vers les technologies suivantes les essais cliniques pour différencier leurs produits des concurrents et améliorer leurs chances d'être adoptés sur le marché.

Voici 5 conseils essentiels pour mener essais cliniques pour les dispositifs médicaux. 

1. Aveuglement

L'insu est un élément important de tous les essais cliniques ; il réduit le biais de mesure lié à la subjectivité de l'observateur, du médecin ou du patient. Pour des raisons éthiques ou pratiques, l'aveuglement est souvent plus difficile à réaliser dans les essais cliniques randomisés sur les dispositifs médicaux que dans les essais cliniques randomisés pharmacologiques. Les entreprises de dispositifs médicaux doivent se rappeler que lorsqu'il n'est pas possible de mettre en aveugle les professionnels de santé, une évaluation en aveugle du résultat doit être planifiée avec du personnel expérimenté et formé en tant qu'évaluateurs de résultats. Les gestionnaires de données, le comité d'adjudication, le comité indépendant de contrôle des données et de la sécurité, les statisticiens et les rédacteurs des conclusions doivent également travailler en aveugle [3]. Dans le cas où l'aveugle n'est pas utilisé, les entreprises de dispositifs médicaux et leurs correspondants d'essais cliniques doivent donner les raisons de cette absence d'aveugle et discuter des limitations lors de la communication des résultats.Comme l'aveugle des patients et du personnel de l'essai peut être moins souvent réalisable dans certains essais de dispositifs médicaux, des résultats objectifs doivent être choisis. Récemment, les organismes de réglementation ont insisté pour que les entreprises de dispositifs médicaux recherchent des méthodes créatives pour aveugler les individus dans leurs essais, s'ils choisissent d'incorporer une nouvelle technique, ils doivent s'assurer que le processus d'aveuglement lui-même n'introduit pas de biais en altérant la capacité d'évaluer avec précision le résultat. Toute nouvelle technique d'insu doit présenter trois qualités : 1. la dissimulation réussie de la répartition des groupes, 2. l'absence d'altération de la capacité à évaluer les résultats avec précision, et 3. l'acceptation par les personnes qui évalueront les résultats [4].

Malgré une réflexion approfondie sur les méthodes permettant de rendre aveugles les individus dans essais cliniques de dispositifs médicauxLes entreprises de dispositifs médicaux doivent accepter cette réalité et intégrer d'autres stratégies pour minimiser les biais lorsque l'insu n'est pas possible. Les entreprises de dispositifs médicaux doivent accepter cette réalité et intégrer d'autres stratégies pour minimiser les biais lorsque l'aveuglement n'est pas possible.

2. Sous-traiter le travail à des experts 

La plupart des fabricants de dispositifs médicaux ne disposent pas des ressources et de l'expertise internes nécessaires pour mener à bien une opération complète d'essais cliniques en interne. Il peut être possible pour une grande entreprise de dispositifs médicaux d'avoir une équipe de développement clinique interne qui peut aider à faciliter les essais cliniques, mais pour les petites entreprises de dispositifs médicaux, qui ont peu de bande passante, d'expérience et de marge d'erreur, le succès ou l'échec d'un essai clinique peut être très crucial et parfois l'essai clinique est une question de vie ou de mort pour la petite entreprise.

As a result, we are witnessing a corresponding rise in the outsourcing of clinical services to contract research organizations (CROs). Medical device companies are turning to CROs for assistance with clinical operations management, investigator recruitment, clinical monitoring, data management, analyse biostatistiquela stratégie en matière d'économie de la santé et de résultats, l'assurance de la qualité, approbation réglementaireet d'autres besoins. Le facteur le plus important à prendre en compte lors du choix de fournisseurs de services cliniques ou d'un CRO est l'expérience dans les essais cliniques de dispositifs médicaux ou l'expertise dans le domaine.

Une nouvelle façon de travailler consiste à externaliser le travail à des experts à la demande. Cette solution est particulièrement avantageuse pour les petites entreprises qui ne peuvent pas se permettre de supporter les coûts élevés et les dépenses de gestion liés à la collaboration avec les CRO ou les sociétés de conseil traditionnelles. L'embauche de consultants individuels en dispositifs médicaux peut vous aider à économiser du temps et des coûts, tout en travaillant directement avec des experts pour personnaliser les produits livrables. Sur le site Experts en soumissions à la FDA à rédacteurs de contenu médicalLes spécialistes de l'industrie des dispositifs médicaux offrent leurs services en tant qu'indépendants.

3. Évaluation des résultats des essais cliniques sur les dispositifs médicaux

La définition de résultats pertinents pour les essais cliniques sur les dispositifs médicaux est complexe. Cela est dû en partie à la grande variation de complexité et d'application des différents types de dispositifs médicaux tels que les stimulateurs cardiaques, les pompes à insuline, les moniteurs de salle d'opération, les défibrillateurs et les instruments chirurgicaux, et en partie à la grande variété de résultats potentiellement pertinents. Un obstacle spécifiquement lié à l'industrie des dispositifs médicaux est l'absence d'une compréhension commune du concept de résultats. Dans les essais cliniques portant sur des dispositifs médicaux, les résultats traditionnels tels que la survie, les taux de complication ou les substituts (biomarqueursLes mesures de résultats herméneutiques les plus appropriées, telles que la qualité de vie, l'autonomie, la gêne, le handicap et la satisfaction de la vie, sont remplacées par des mesures de résultats spécifiques à la fonctionnalité des dispositifs médicaux, telles que la défaillance, la rupture du dispositif, le glissement du dispositif, la migration du dispositif ou le desserrage des vis, etc. Cela ne signifie pas qu'il faille exclure des résultats spécifiques à la fonctionnalité des dispositifs médicaux, tels que la défaillance du dispositif, sa rupture, son glissement, la migration du dispositif ou le desserrage de la vis, etc. Il est important de comprendre qu'un indicateur de résultats herméneutique est un concept, et pas seulement un terme avec une définition mécanique.

Les essais sur les dispositifs médicaux financés par l'industrie ont tendance à faire état de résultats positifs et à conclure en faveur des interventions expérimentales lorsque les résultats des tests ne sont pas significatifs [5]. Si la participation de l'industrie est nécessaire pour améliorer la technologie et stimuler l'innovation des DM, elle doit être fondée sur des bases scientifiques et totalement transparente.

4. Conseils scientifiques précoces et groupes d'experts

Le site technologie médicale industry is dominated by large numbers of Subject Matter Experts (SMEs). They are not trained in running trials or in trial methodology, but have a high output of diverse and innovative products. Access to early scientific advice, especially for smaller companies and academia, needs to be as easy and affordable as possible. Early scientific advice about the clinical development strategy and clinical trials for their devices is wished for. Engaging in the relationship in a meaningful way early helps align on SOP (standard operating procedure) and technology.

5. Exigences réglementaires de la FDA/MDR pour les essais cliniques de dispositifs médicaux

Les conseils ci-dessus ne représentent qu'une fraction des meilleures pratiques des essais cliniques pour les fabricants de dispositifs médicaux. Outre ces conseils clés, le respect des exigences réglementaires et éthiques est également très important. Le nouveau règlement sur les dispositifs médicaux impose des responsabilités accrues et des interactions bien définies entre tous les acteurs économiques concernés, comme les fabricants de dispositifs médicaux, les représentants autorisés, les importateurs et les distributeurs. De nombreuses entreprises de technologie médicale d'Europe et d'Amérique du Nord ne disposent pas de l'infrastructure nécessaire pour s'acquitter pleinement de leurs obligations.

Réglementation de la FDA américaine pour les dispositifs médicaux

Aux États-Unis, les dispositifs médicaux sont réglementés par la FDA. Les études cliniques sur les dispositifs médicaux aux États-Unis sont divisées en études sur les dispositifs à risque significatif (SR) et à risque non significatif (NSR). Pour mener une étude de dispositif SR, une demande d'exemption de dispositif expérimental (IDE) est nécessaire. Les promoteurs doivent obtenir l'approbation de la FDA et d'un comité d'examen institutionnel (IRB) avant de commencer l'étude. Bien que les études NSR ne requièrent que l'approbation de l'IRB, les promoteurs doivent se conformer aux exigences abrégées de l'IDE, telles que l'étiquetage, le consentement éclairé, la surveillance et la tenue de dossiers pendant l'étude. Il existe deux voies réglementaires de base au sein de la FDA pour mettre un dispositif sur le marché : l'autorisation préalable à la mise sur le marché (PMA) et le 510(k). Dans le cadre du processus 510(k), le fabricant doit démontrer que le dispositif est "substantiellement équivalent" à un dispositif prédicat. En général, les données des essais au banc et peut-être une très petite étude clinique suffisent à démontrer l'équivalence d'un dispositif. L'approbation d'un dispositif PMA, en revanche, exige généralement du fabricant qu'il fournisse les données d'une étude pivot. Il s'agit d'essais cliniques randomisés, multicentriques et de grande envergure. Ces études portent sur des centaines, voire des milliers de patients et leur réalisation coûte des dizaines de millions de dollars.

Lisez aussi : 13 erreurs à éviter dans une soumission 510(k) pour une autorisation rapide de la FDA 

Réglementation MDR de l'UE pour les dispositifs médicaux

Dans l'Union européenne, le processus d'approbation des dispositifs médicaux est très différent de celui des États-Unis. Règlement sur les dispositifs médicaux (MDR) (2017/745) et IVDR (2017/746), Elles remplacent les trois précédentes directives européennes 90/385/CEE sur les dispositifs médicaux implantables actifs (AIMDD), 93/42/CEE sur les dispositifs médicaux (MDD), et 98/79/CE sur les dispositifs médicaux de diagnostic in vitro (IVDMD). Malgré la mise en place de cadres réglementaires communs en Europe, chaque État membre dispose de sa propre autorité compétente chargée de gérer les dispositifs médicaux.

Dans le cadre des exigences essentielles de l'UE, une évaluation clinique doit être réalisée pour tous les dispositifs médicaux conformément à l'annexe X de la directive93/42/CEE ou à l'annexe 7 de la directive 90/385/CEE. Selon la révision 4 de MEDDEV 2.7.1, publiée le 1er juillet 2016, les fabricants de dispositifs à haut risque ou de nouveaux dispositifs doivent mettre à jour leurs procédures d'évaluation clinique. rapports d'évaluation clinique (CER) annuellement, contrairement à tous les 2 à 5 ans pour les autres appareils.

Un dispositif médical est autorisé à être commercialisé dans l'UE lorsqu'il reçoit un "marquage CE" de conformité. Pour obtenir un marquage CE, un dispositif médical de classe III doit uniquement démontrer sa sécurité et ses performances, mais pas nécessairement son efficacité. La conformité à cette norme peut généralement être démontrée par des essais cliniques beaucoup plus simples et moins coûteux. que ce qu'exige la FDA [6]. Pour cette raison, les fabricants de dispositifs médicaux préfèrent généralement introduire leurs produits dans l'UE bien avant de demander l'approbation de la FDA.

Comme je l'ai mentionné ci-dessus, cet article se concentre uniquement sur les considérations clés pour les essais cliniques impliquant des dispositifs médicaux et le tableau ci-dessous résume les conseils clés pour les essais cliniques de dispositifs médicaux.

Tableau 1 : Cinq conseils d'experts pour les essais cliniques de dispositifs médicaux

5 caractéristiques clés des essais cliniques de dispositifs médicaux	Justification
Le nombre de participants est inférieur à celui des essais de médicaments.	Les points finaux conçus pour montrer une "assurance raisonnable de sécurité et d'efficacité" ont tendance à conduire à des tailles d'échantillon modestes. Dans d'autres cas, des défis pratiques limitent la possibilité de mener des études plus importantes.
Les essais de dispositifs sont moins susceptibles d'être réalisés en aveugle ou de manière aléatoire que les essais de médicaments.	L'aveuglement ou la randomisation ne sont pas pratiques en raison de la nature du dispositif ou de la condition étudiée. Pour d'autres études, l'expérience de la FDA avec le type de dispositif permet des études à groupe unique qui comparent les résultats avec des objectifs de performance convenus ou des critères de performance objectifs établis.
La conception du dispositif ou la procédure peut être modifiée au cours de l'essai.	Dans certains cas, les premiers événements cliniques ou le retour d'information des médecins ou des patients peuvent conduire à des modifications du dispositif ou de la procédure. La validation des changements peut nécessiter des données cliniques supplémentaires au-delà du plan initial, mais peut ne pas nécessiter une étude entièrement nouvelle s'il peut être démontré que les données sur le dispositif ou la procédure d'origine sont appropriées pour être exploitées.
Dans certains cas, les données existantes peuvent se substituer partiellement ou totalement aux données prospectives. les données de l'essai.	Les régulateurs tels que la FDA considèrent les données cliniques disponibles en dehors des études prospectives dans le but spécifique de soutenir les demandes de commercialisation. Cela est particulièrement pertinent pour l'examen d'indications élargies pour des dispositifs approuvés dans les cas où il existe un ensemble de preuves soutenant l'utilisation "hors indication" et où il pourrait être difficile, voire contraire à l'éthique, de répartir les participants de manière aléatoire.
De nombreux essais de dispositifs évaluent améliorations itératives sur la génération précédente appareils.	Bien que certains dispositifs soient réellement nouveaux, la nature du développement de dispositifs est une amélioration itérative des technologies existantes au fur et à mesure que l'expérience clinique augmente et que la science progresse. Dans de nombreux cas, des données cliniques sont nécessaires pour évaluer les avantages et les risques du nouveau dispositif, mais elles ne sont pas nécessairement aussi nombreuses que pour le dispositif original.

 

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Shrinidh Joshi has over 10+ years of experience in pharmaceutical, clinical, regulatory and Rédaction médicale. He has worked both within and outside academia, for companies such as University Health Network, Krembil Research Institute, Sun Pharma, Virgilant, CannTrust and ThermoFisher Scientific. His expertise focuses on the pharmaceutical-biologics market; antibodies, regenerative medicine, cell, and gene therapy, viral products, cancer immunotherapy, mesenchymal stromal cells and bioreactors, medical devices, scaffolds, cannabinoids, etc. He has written several livres blancs, research papers and a book chapter.
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Références :

1.)   Commission européenne. Croissance. Marché intérieur, industrie, esprit d'entreprise et les PME ; Dispositifs médicaux. 2016. http://ec.europa.eu/growth/sectors/medical-devices/. Consulté le 24 mai 2020.

2.)   Eikermann M, Gluud C, Perleth M, Wild C, Sauerland S, Gutierrez-Ibarluzea I, et al. Commentaire : L'Europe a besoin d'un processus de réglementation central, transparent et fondé sur des preuves pour les dispositifs. BMJ. 2013;346:f2771.

3.)   Jarvinen TL, Sihvonen R, Bhandari M, Sprague S, Malmivaara A, Paavola M, et al. Blinded interpretation of study results can feasibly and effectively diminish interpretation bias. J Clin Epidemiol. 2014;67(7):769-72.

4.)   Karanicolas PJ, Bhandari M, Walter SD, et al. Des radiographies de fractures de la hanche ont été modifiées numériquement pour masquer aux chirurgiens le type d'implant sans compromettre la fiabilité des évaluations de qualité ni rendre le processus d'évaluation plus difficile. J Clin Epidemiol. 2009;62:214-23.

5.)   Probst P, Knebel P, Grummich K, Tenckhoff S, Ulrich A, Büchler MW, Diener MK. Industry bias in randomized controlled trials in general and abdominal surgery : Une étude empirique. Ann Surg. 2016;264(1):87-92.

6.)   Aux États-Unis et dans l'Union européenne, les nouveaux dispositifs peuvent être confrontés à l'obstacle supplémentaire de l'obtention du remboursement par les compagnies d'assurance maladie, mais les dispositifs que nous avons étudiés sont des produits de deuxième et de troisième génération, de sorte que la détermination de la couverture a déjà été faite avant leur introduction.