Pourquoi la thérapie par cellules CAR T représente-t-elle l'avenir du traitement du cancer ?

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Le succès des CAR T-Cells a mis en évidence deux choses : la première, c'est que immunothérapie devrait être considérée comme l'une des stratégies de traitement essentielles du cancer, et deux, bien que des effets indésirables de la thérapie CAR T aient été signalés chez certains patients au cours des essais cliniques de 2016, la possibilité d'effets indésirables avec cette thérapie est beaucoup plus faible que celle d'autres méthodes de traitement, par exemple la chimiothérapie et la radiothérapie. En août 2017, Novartis a fait l'actualité avec l'approbation par l'USFDA de Kymriah, la toute première thérapie à base de cellules T à récepteur d'antigène chimérique (CAR) pour la leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) à cellules B. Cette thérapie est destinée aux patients souffrant d'une leucémie réfractaire. Cette thérapie est destinée aux patients atteints de leucémie réfractaire ou récidivante âgés de 0 à 25 ans. Ce développement est devenu significatif car il a déclenché des investissements de plusieurs milliards dans la recherche sur l'immunothérapie.

Comme on le sait, les tumeurs malignes sont généralement éliminées du corps humain par chirurgie, chimiothérapie et radiothérapie dans un laps de temps planifié, en fonction de l'âge du patient, de son immunité et des paramètres de son état métabolique. Cependant, dans plus de 60% des cas de cancer, même après la troisième ligne de traitement, c'est-à-dire la chimiothérapie ou la radiothérapie, de petites masses de néoplasmes restent à l'intérieur, en raison de leur résistance aux processus de traitement, aux médicaments chimiothérapeutiques ou aux attributs de localisation. Ces cellules cancéreuses réfractaires peuvent croître en taille et réapparaître à nouveau, sous la forme de ce que l'on appelle un cancer récidivant, qui est le plus souvent non traitable et risqué. L'édition de gènes sur les lymphocytes T a donné de bons résultats dans les essais cliniques de phase I à III, à tel point que l'immunothérapie est désormais considérée comme le "cinquième pilier" du traitement des tumeurs malignes.

Croyance dans le potentiel inné des cellules CAR T

L'intérêt de développer le système immunitaire de l'organisme et d'exploiter son potentiel pour combattre les cellules cancéreuses existe chez les immunologistes depuis les premières incidences de néoplasmes non spécifiés. Les premières études immunologiques existantes menées par des cliniciens et des pathologistes ont testé des stratégies de base d'ingénierie cellulaire sur des cellules bactériennes afin de les utiliser comme antigènes potentiels dans le corps humain. Un chirurgien, Le Dr William Coley a introduit des streptocoques en culture. dans les cellules cancéreuses des os d'un patient en 1893 qui a réduit la taille du cancer. Dans ce scénario, le génome bactérien déclenche le système immunitaire du patient pour qu'il détecte les cellules cancéreuses et diminue leur taille ou les tue par nécrose. Un autre immunologiste réputé en Israël, Zelig Eshhar, a été le premier à signaler l'expression réussie de CARs à la surface des cellules T en 1993.

Mais au cours des quinze années précédentes, les chercheurs en immunologie n'ont vu que des portes fermées, en proie à des restrictions financières et à un manque d'infrastructures. Avec des ressources minimales, le Dr Carl June, l'un des plus puissants immunologistes de l'université de Pennsylvanie, a poursuivi ses travaux sur le développement de cellules T génétiquement modifiées. Les progrès ont été lents, mais il a pu publier ses résultats sous forme d'études de cas jusqu'à ce qu'en 2010, Emily Whitehead, 5 ans, atteinte d'une LAL à cellules B, atterrisse à l'université de Pennsylvanie après avoir refusé de suivre un traitement palliatif pour sa leucémie irrépressible. Son inscription à un essai clinique CART-19 et la rémission de la LAL qui s'en est suivie ont été une victoire non seulement pour son cancer, mais aussi pour les immunologistes de l'université de Pennsylvanie. Outre les progrès réalisés dans le traitement des cellules souches, les thérapies cellulaires basées sur l'édition de gènes ont commencé à devenir le point central de la recherche sur le cancer.

Source de l'image - EMBO Molecular Medicine Journal. Titre - Développement clinique des cellules CAR T - défis et opportunités dans la traduction de concepts de traitement innovants. Jessica Hartmann et al. (2017)

Les unités de base du système d'immunité innée, les cellules T, sont modifiées par des récepteurs antigéniques chimériques (CAR), qui sont des structures recombinantes exprimées en surface et contenant le médicament d'immunothérapie. Les cellules T modifiées se développent dans l'organisme, détectent les cellules cancéreuses et les tuent. Les cellules T CAR, comme on les appelle familièrement, sont capables d'autoprolifération et d'auto-activation, chaque génération de cellules exprimant des molécules anticancéreuses hautement réactives. Il s'agit de fragments variables à chaîne unique qui prolifèrent immédiatement et s'organisent en fonction des différentes spécificités des antigènes tumoraux. Ils sont reliés par des récepteurs de surface cellulaire à des domaines de signalisation sur les cellules T matures qui contrôlent leur croissance et leurs spécificités de liaison au ligand.

L'administration d'une thérapie CAR T s'accompagne d'une liste d'indications préférentielles, régies par le taux de progression de la maladie et par les facteurs suivants le pré-conditionnement du patient. Comme pour les autres effets secondaires des traitements oncologiques, la thérapie par cellules T CAR est utilisée pour administrer Actembra pour le traitement du syndrome de libération des cytokines, qui survient comme effet secondaire après le traitement par Kymriah. Donc, pour résumer, à l'avenir, lorsque les patients seront traités pour une LAL à cellules B, il est probable qu'ils auront également besoin d'Actembra. Peut-être que les recherches futures sur la thérapie par cellules CAR T pourront être axées sur l'administration de médicaments combinés.

Pourquoi la thérapie CAR T est importante pour le cancer

Les cellules T exprimant de nouveaux récepteurs d'antigènes chimériques ne sont pas nouvelles, mais la percée de trois autorisations importantes de médicaments d'immunothérapie a permis aux sociétés de biotechnologie de tester leur efficacité dans les mélanomes, les lymphomes et les leucémies. Les chercheurs universitaires ont même commencé à évaluer les cellules CAR T pour les tumeurs solides du pancréas, des intestins et du foie. Il s'agit d'une extrapolation remarquable, car toute nouvelle thérapie génique, utilisant l'édition d'ADN, les structures recombinantes, l'expression de protéines ou un nouveau vecteur médicamenteux, est soumise à une longue série d'essais avant d'être approuvée pour une utilisation à plus grande échelle.

Il n'est pas surprenant que près d'un siècle de recherche ait été consacré au cancer pour conclure que seuls quelques types de cancer spécifiques sont réellement traitables ou plus faciles à gérer. Ainsi, les résultats finaux de ces nouvelles thérapies font la différence, et la technologie des cellules T modifiées génétiquement pour combattre les cancers hématologiques est une grande avancée à considérer. La thérapie par cellules T CAR a brisé des barrières de longue date dans la recherche thérapeutique grâce à rapports récents de profils de sécurité acceptables qui peuvent être utilisés pour augmenter le taux de survie au cancer. Il y a quelques mois encore, les travaux de recherche étaient davantage axés sur les biomarqueurs cellulaires, les biomarqueurs protéiques ou d'autres agents qui permettaient de diagnostiquer le cancer dans toute la mesure du possible. Mais aujourd'hui, les scientifiques explorent de meilleures façons de gérer les lignes secondaires de traitement des masses ou des lésions qui ont subi une radiothérapie ou une chimiothérapie.

Cette percée, en soi, a donné un grand élan à la recherche sur le cancer et a incité des entreprises comme Juno Therapeutics, Gilead, Becton Dickinson, Innate Pharma et Fierce Biotech à investir dans les immunothérapies. L'annonce faite par Gilead en octobre au sujet de l'acquisition de Kite Pharma pour un montant de $11,9 milliards d'euros. et le approbation ultérieure de Yescarta par la FDA pour le lymphome réfractaire à grandes cellules B chez l'adulte est une grande indication de ce changement massif.

Les cellules CAR T ont ouvert la porte à davantage de médicaments

Après l'approbation par la FDA du Tisagenlecleucel (Kymriah) de Novartis cette année, d'autres autorisations de médicaments d'immunothérapie ont suivi. L'une des plus importantes étant Yescarta (nom générique - Axicabtagene ciloleucel) pour le traitement du lymphome à grandes cellules B récidivant ou réfractaire chez les patients ayant subi au moins deux lignes de traitement oncologique antérieur. D'autres tests de Yescarta pour les cancers systémiques ainsi que d'autres lymphomes à cellules B sont en cours, y compris le lymphome à cellules B de haut grade et le lymphome primaire médiastinal à grandes cellules B.

L'autre médicament qui a reçu l'approbation de la FDA est Actemra (nom générique : Tocilizumab) qui est utilisé pour atténuer les effets secondaires possibles de la réception de médicaments immunothérapeutiques et de l'activation induite des cellules T. Ces développements soulignent également le fait que lorsque les patients doivent être traités avec des cellules CAR-T, ils doivent dans certains cas subir une chimiothérapie conditionnelle qui prend en charge la résistance à la chimiothérapie.

Jusqu'à maintenant, 89 essais cliniques ont été menées dans différents pays, la Chine étant en tête (66 essais cliniques de CAR T) et les laboratoires de biotechnologie européens rattrapant rapidement leur retard (14 essais cliniques de CAR T). Chaque jour, de nouvelles données provenant d'études sur l'étude des cellules CAR T pour les cancers de l'estomac, du foie et les tumeurs solides des ovaires sont publiées. Cependant, les indications de toxicité et les coûts à long terme du développement de la thérapie restent des défis difficiles à relever. Les études de toxicité ont été rapportées chez quelques patients qui se sont inscrits aux essais de phase I et II, mais l'infrastructure pour gérer les urgences cliniques survenant chez les patients recevant une thérapie par cellules T doit être améliorée.

Des essais cliniques visant à tester les ratios de toxicité des cellules CAR T sont en cours depuis 2015, principalement à des stades d'investigation et d'observation, car les oncologues affirment que la compréhension de la composante toxicité de la thérapie par cellules T est un processus de longue haleine. Ce qu'il est important de noter ici , CRISPR Des fragments de gènes édités sont utilisés pour la réingénierie des cellules T et ces fragments ne présentent aucun dommage ou effet de surstimulation dans les phases initiales de croissance. Mais l'expression de molécules immunitaires comme les interleukines et les cytokines, même si elle est considérée comme non sollicitée, ne vaut pas la peine d'être arrêtée. Les interleukines et les cytokines sont les substances chimiques naturellement exprimées par les cellules T.

Un autre domaine clé de la recherche sur les cellules T CAR est l'étude de leurs étapes de maturation afin de déterminer le stade correct de leur interaction avec les antigènes spécifiques des tumeurs. Dans le cas des lymphomes à cellules B, les scientifiques tentent d'identifier des stratégies de ciblage encore meilleures, afin que la vie des cellules B saines soit le moins compromise possible. Il reste encore beaucoup à faire sur les cellules CAR T pour vérifier si d'autres thérapies ciblées comme le Gleevec (Imatinib), l'Herceptin (Trastuzumab) ou l'Actembra (Tocilizumab) peuvent être combinées pour obtenir des médicaments antitumoraux plus efficaces.

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À propos de l'auteur

Mahasweta est une rédactrice médicale et une communicatrice scientifique indépendante, expérimentée dans la création de documents techniques, de billets de blog et d'articles d'actualité. Biotechnologue dans l'âme, elle possède une expérience de la recherche en ingénierie tissulaire, en dispositifs d'imagerie médicale et en microbiologie industrielle. Elle est diplômée en génie biomédical du Vellore Institute of Technology et a travaillé comme rédactrice pour des publications de journaux d'Elsevier, Wolters Kluwer Health et la Royal Society for Chemistry.

Un commentaire

  1. Excellent article. Le contrôle des effets secondaires de la thérapie cellulaire T et la sensibilisation au potentiel de la lutte contre le cancer sont des sujets intéressants.

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