Writing a Clinical Trial Protocol: Expert Tips

Freelance escritor médico Laura Moro, MSc, PhD fornece dicas especializadas na preparação de um clinical trial protocol writing for biotech, pharma and dispositivo médico organizations. 

O que é um protocolo de ensaios clínicos?

Se você estiver envolvido em investigação clínica, pode precisar contribuir para a preparação de um protocolo de ensaio clínico. Um protocolo de ensaio clínico é um documento que descreve como um ensaio clínico will be conducted, including the objective(s), design, methodology, statistical considerations, and organization of the trial to guarantee the safety of the participants and the integrity of the collected data. The protocol also provides the background and rationale for conducting the study and the research questions that it addresses, as well as considerations on ethical issues. The format and content of clinical trial protocols are standardized and follow the diretrizes para Boas Práticas Clínicas (GCP) (publicada pela primeira vez em 1995, atualizada pela última vez em 2016) de acordo com a Conferência Internacional sobre Harmonização de Requisitos Técnicos para Registro de Produtos Farmacêuticos para Uso Humano (ICH).

Por que é necessário o protocolo de ensaios clínicos?

O protocolo é uma ferramenta chave de controle de qualidade para todos os aspectos de um ensaio clínico, sendo necessário por várias razões:

• Assegura a saúde e a segurança de todos os participantes do estudo
• It fornece um plano de estudo preciso
• It define e gerencia o julgamento e, portanto, deve ser rigorosamente seguido por todos os investigadores do estudo
• It garante a integridade dos dados, permitindo a combinação e comparação de dados entre todos os investigadores e/ou locais de estudo
• It informa os administradores do estudo, que freqüentemente são uma organização de pesquisa contratual (CRO)
• It é necessária para obter aprovação ética de um Comitê de Ética em Pesquisa ou Conselho de Revisão Institucional (CRI)

Preparação do protocolo de ensaio clínico

The protocol synopsis is the basis to write the complete clinical trial protocol, being usually developed by the sponsor or the sponsor together with the CRO. The synopsis is a short document listing the primary and secondary objectives of the clinical study and providing an overview of the study design and details about treatment(s). You can find an example of protocol synopsis from the World Health Organization in this link.

A sinopse do protocolo e o documento de protocolo completo devem ser preparados seguindo modelos em conformidade com a ICH E6 para garantir a consistência e a inclusão de todos os elementos-chave. A sinopse do protocolo inclui as seguintes informações: título do estudo, produto, fase clínica, número do protocolo, indicação da doença, número de identificação do estudo, informações sobre o patrocinador e o investigador, e informações sobre os centros clínicos. Além disso, a sinopse descreve os objetivos, desenho do estudo, população do estudo, tamanho da amostra, critérios de elegibilidade (para inclusão e exclusão), tratamento e tipo e momento da avaliação com base nos objetivos (com um cronograma ou fluxograma claro). Uma definição precisa dos objetivos e do desenho do estudo aumenta a eficiência da redação e evita inconsistências. O cálculo do tamanho da amostra deve ser baseado no objetivo principal, com objetivos adicionais categorizados como secundários.

Depois de preparar a sinopse do protocolo, todo o protocolo pode ser desenvolvido. O protocolo completo inclui elementos adicionais (listados abaixo), tais como a introdução (incluindo dados clínicos e não-clínicos), a lógica, uma descrição mais detalhada das avaliações, a descrição dos métodos estatísticos, tratamentos prévios ou concomitantes e as condições sob as quais o estudo precisa ser suspenso ou cancelado.

Tópicos incluídos em um protocolo de ensaio clínico

O Site da ICH relata a lista completa de tópicos que devem ser incluídos no protocolo. Observe que informações específicas do site podem ser fornecidas em um acordo separado, e algumas das informações listadas abaixo podem estar contidas em outros documentos de referência ao protocolo, tais como um folheto do investigador. Diferentes diretrizes específicas foram desenvolvidas dependendo do projeto do estudo previsto, a maioria delas contendo uma lista completa de itens a serem cobertos. Como exemplo, você pode baixar um modelo de protocolo genérico do Programa de Avaliação de Terapia do Câncer do Instituto Nacional do Câncer dos EUA. aqui.

1.  Página de título (informações gerais)
   Incluindo título do protocolo; número de identificação do protocolo; data; emendas potenciais (mais informações sobre emendas em uma seção seguinte); nome e detalhes de contato do patrocinador, monitor, especialista médico, investigador e outras instituições envolvidas.
2. Informações de base
   Incluindo nome e descrição do(s) produto(s) de investigação; um resumo dos resultados de estudos não clínicos e outros estudos clínicos; riscos e benefícios conhecidos e potenciais; descrição da via de administração e dosagem; declaração assegurando o cumprimento do protocolo, GCP e exigências regulatórias; descrição da população; referências à literatura relevante.
3. Objetivos/objetivo
   Uma descrição detalhada dos objetivos e da finalidade do julgamento.
4. Projeto do estudo
   Incluindo informações sobre os parâmetros primários e secundários, descrição do desenho do estudo, descrição das medidas para minimizar o viés (incluindo randomização e cegueira), descrição do tratamento e regime de dosagem, duração esperada da participação do sujeito, descrição dos critérios de descontinuação, procedimentos de responsabilização, etc.
5. Seleção e exclusão de sujeitos
   Explicação dos critérios de inclusão, exclusão e retirada, assim como dos procedimentos de retirada.
6.  Tratamento de assuntos
   Informações sobre tratamento (nome do produto, dose, programação de dosagem, rota, período de tratamento, acompanhamento), outros medicamentos/tratamentos permitidos ou não permitidos, procedimentos para monitorar a conformidade.
7.  Avaliação da eficácia
   Especificação de parâmetros de eficácia, bem como métodos e prazos para sua avaliação, registro e análise.
8.  Avaliação da segurança
   Especificação dos parâmetros de segurança; métodos e prazos para avaliação, registro e análise dos parâmetros de segurança; relatórios e acompanhamento após eventos adversos.
9.  Estatísticas
   Description of statistical methods to be employed; sample size; termination criteria; procedures for accounting for missing, unused, and spurious data; procedures for reporting any deviation; selection of subjects to be included in the analyses.
10.  Acesso direto aos dados/documentos de origem
    O patrocinador deve garantir que esteja especificado no protocolo (ou em outro acordo por escrito) que o(s) investigador(es)/instituição(ões) permitirá(ão) o monitoramento relacionado ao estudo, auditorias, revisão IRB e inspeção(ões) regulatória(s), fornecendo acesso direto aos dados e documentos de origem.
11. Controle e garantia de qualidade
    Descrição dos sistemas de garantia e controle de qualidade implementados para assegurar a qualidade dos dados (incluindo qualquer sessão de treinamento, monitoramento de investigadores, manuais de instruções, uso de procedimentos independentes de auditoria interna ou externa, etc.).
12.  Ética
    Descrição das considerações éticas relacionadas ao julgamento, explicando o cumprimento das normas éticas. Você deve explicar, por exemplo, como está tratando adequadamente as preocupações éticas relevantes e satisfazendo as exigências regulatórias aplicáveis ao estudo em uma situação de emergência (como quando o consentimento prévio do participante não é possível). Você pode ler o documento da UE sobre considerações éticas para ensaios de produtos medicinais realizados com a população pediátrica em este link.
13. Tratamento de dados e manutenção de registros
    Esta seção garante que o(s) sistema(s) de processamento eletrônico de dados esteja(m) em conformidade com os requisitos estabelecidos pelo patrocinador para a completude, precisão, confiabilidade e desempenho consistente pretendido. Ela deve mencionar se foi estabelecido um comitê independente de monitoramento de dados para avaliar o progresso do estudo.
14.  Financiamento e seguros
    Detalhes sobre o financiamento do estudo e o seguro do participante do estudo clínico que é obrigatório em muitos países.
15.  Política de publicação
    Descrição das políticas sobre a publicação de dados clínicos (por exemplo, manuscritos, resumos, pôsteres, apresentações orais e artigos de revisão publicados por revistas científicas revisadas por pares ou apresentados em reuniões e congressos científicos), declarando aderência às GCP e às diretrizes aplicáveis. (Nota: os tópicos 13-15 devem ser incluídos no protocolo se não forem tratados em um acordo separado).
16.  Cronograma/fluxograma do projeto
    Descrição da linha do tempo, incluindo o início e o fim planejado do julgamento.
17.   Referências
18.   Suplementos/apêndices

Um esforço de equipe

Os protocolos de ensaios clínicos não costumam ser preparados por uma única pessoa. Em vez disso, eles são escritos por uma equipe multidisciplinar que freqüentemente inclui um especialista médico, um estatístico, um especialista em farmacocinética, o coordenador de pesquisa clínicaO projeto é composto por um gerente de projeto e um escritor médico que inclui todas as contribuições em um documento final, entre outros especialistas.

• O médico especialista desempenha um papel proeminente na preparação do documento, contribuindo para seções como a concepção do estudo, os objetivos e os pontos finais, os critérios de seleção e os procedimentos de avaliação. O especialista médico também fornece informações a respeito do uso de terapias concomitantes ou das regras de interrupção a serem aplicadas em estudos de aumento de dose. O papel do especialista médico normalmente não é terceirizado.
• O estatístico realiza cálculos para o tamanho da amostra e o poder do estudo (chave para determinar diferenças clinicamente significativas entre grupos de tratamento) e contribui para o estabelecimento dos objetivos e dos pontos finais. O estatístico é responsável pela implementação de todos os procedimentos estatísticos e garante a minimização da variabilidade potencial no estudo. O papel do estatístico pode ser terceirizado para um estatístico freelancer ou consultor de bioestatísticat.
• O especialista em farmacocinética contribui para a determinação dos objetivos e dos pontos finais, bem como dos procedimentos de dosagem, especificando os requisitos essenciais da farmacocinética do medicamento. Este especialista também participa no estabelecimento de procedimentos estatísticos para a avaliação dos dados farmacocinéticos e na determinação das frequências de dosagem de estudos de dose única a múltiplas doses ascendentes. O papel do especialista em farmacocinética pode ser terceirizado.
• O coordenador de pesquisa clínica contribui para a gestão e logística do ensaio clínico, incluindo a segurança do laboratório e a logística das amostras. Além disso, o coordenador também é responsável por determinar a viabilidade das diferentes avaliações, preparando sua programação e descrição. O papel do coordenador da pesquisa clínica normalmente não é terceirizado. 
• O gerente de projeto está encarregado de desenvolver cronogramas detalhados para o protocolo e os requisitos para o estabelecimento de estudos, além de supervisionar o gerenciamento de dados. O gerente do projeto também deve identificar as expectativas do patrocinador. O papel do gerente do projeto pode ser terceirizado.
• Other people contributing to the clinical trial protocol include assuntos regulatórios specialists (that guarantee the adoption of all regulatory guidances, liaise with health authorities, and submit the Investigational Medicinal Product Dossier); laboratory staff (that handles samples and performs laboratory procedures); and the assuntos médicos/farmacovigilância experts that manage the reporting of adverse events. Algumas dessas funções podem ser terceirizadas.
• O escritor médicoCom base nos dados do resto da equipe, compila o protocolo de ensaio clínico, garantindo a consistência das informações ao longo de todo o documento. O papel do escritor médico pode ser terceirizado.

A Declaração SPIRIT

Para melhorar o conteúdo e a qualidade dos protocolos, um grupo internacional de especialistas desenvolveu os itens do protocolo padrão: Recomendações para Ensaios Intervencionistas (ESPÍRITO) Declaração de 2013. A Declaração SPIRIT fornece orientação na forma de uma lista de verificação of recommended items to include in a clinical trial protocol and related documents. The use of this guideline to write the study protocol optimizes the quality of reporting and facilitates the peer review process. SPIRIT has created an electronic tool (SPIRIT Electronic Protocol Tool & Resource, SEPTRE) para ajudar os pesquisadores a produzir protocolos de ensaios clínicos de alta qualidade usando a orientação do SPIRIT.

Desvios, violações e/ou emendas ao protocolo

Desvios de protocolo são definidos como mudanças acidentais ou não intencionais ao protocolo, ou não conformidade com o protocolo de pesquisa, que não aumentam o risco ou diminuem o benefício, ou não têm um efeito significativo nos direitos, segurança ou bem-estar do sujeito e/ou na integridade dos dados. Os desvios do protocolo resultam da ação do sujeito ou do pessoal de pesquisa. Exemplos de desvios de protocolo incluem uma visita de estudo reprogramada ou a não coleta de um questionário auxiliar de auto-relato. Um exemplo de desvio de protocolo é a medição de sinais vitais antes da obtenção do consentimento informado.

Os desvios do protocolo devem ser distinguidos de violações ao protocoloque são mudanças acidentais ou não intencionais ao protocolo, ou não conformidade com o protocolo aprovado pelo IRB, sem a aprovação prévia do patrocinador e do IRB. As violações geralmente aumentam o risco ou diminuem o benefício, afetam os direitos, segurança ou bem-estar do sujeito, ou a integridade dos dados. Exemplos de violações ao protocolo incluem o uso de consentimento livre e esclarecido inadequado, a inscrição de sujeitos que não atendem aos critérios de inclusão e/ou exclusão, o uso de medicamentos proibidos, etc.

As modificações de protocolo que potencialmente impactam o desenvolvimento do estudo, o benefício potencial do paciente, ou podem afetar a segurança do paciente (incluindo mudanças nos objetivos do estudo, projeto do estudo, população de pacientes, critérios de elegibilidade, tamanho das amostras, procedimentos do estudo ou aspectos administrativos significativos) exigem um emenda formal ao protocolo. Exemplos de mudanças de protocolo que devem ser relatadas incluem qualquer aumento na dosagem ou duração da exposição ao medicamento, qualquer aumento significativo no número de sujeitos a serem inscritos, novos procedimentos de teste ou a inclusão de um novo investigador em estudos multicêntricos. Como exemplo, o Formulário de Notificação de Emenda Substancial na UE pode ser encontrado aqui.

Por outro lado, pequenas correções e/ou esclarecimentos que não afetam a maneira como o estudo é conduzido são considerados mudanças administrativas e devem ser documentados em um memorando.

Dicas para escrever um protocolo de ensaio clínico

Como o protocolo de ensaio clínico é o documento mais importante para garantir que os aspectos críticos do ensaio sejam comunicados a todos os interessados, será necessário investir tempo suficiente em seu desenvolvimento. Além disso, você precisará prestar atenção especial ao(s) objetivo(s) de estudo, desenho, tipo e momento das avaliações, evitando possíveis inconsistências no documento final. Um protocolo bem escrito e detalhado aumenta a probabilidade de obter dados de alta fidelidade, minimiza a necessidade de emendas ao protocolo e facilita a preparação de outros documentos, tais como protocolos de pesquisa, manuscript writingapresentações, apresentações, etc.

Alguns relevantes dicas para clinical trial protocol writing include:

• Siga sempre as diretrizes de conteúdo do protocolo e aborde todos os itens incluídos na diretriz.
• O histórico do protocolo deve mencionar todos os dados pré-clínicos e clínicos relevantes, incluindo dados publicados e não publicados.
• Todas as atividades relacionadas à pesquisa devem ser detalhadas no protocolo e no formulário de consentimento. É importante assegurar a consistência de ambos os documentos. Além disso, as atividades relacionadas à pesquisa devem ser vinculadas a um objetivo de pesquisa.
• Descrever em detalhes todas as atividades de estudo que os participantes irão realizar.
• Obter uma revisão independente do protocolo de colegas que não estão diretamente envolvidos no plano de pesquisa pode ser muito útil. Pode ajudar a identificar aspectos potencialmente "pouco claros", onde as agências reguladoras e o IRB também podem ter dificuldades.
• Considere as perspectivas das agências reguladoras (principalmente focadas no "bem público") e do CRI (preocupado com os direitos e o bem-estar dos sujeitos individuais). Ambas as perspectivas são complementares, mas distintas. Os procedimentos ou tratamentos invasivos devem ser minimizados. A minimização dos riscos é particularmente importante em crianças e outras populações vulneráveis. Em alguns casos, talvez seja necessário buscar aconselhamento de um consultor regulador do IRB.

A importância da disponibilidade pública dos protocolos de ensaios clínicos

Protocol sharing can facilitate the critical appraisal of ensaios clínicos (both the internal and external validity) and help to identify and prevent a selective reporting of outcomes and analyses. Making protocols publicly available increases the transparency of research while enabling scientists and prospective participants to learn about ongoing clinical trials. However, protocol sharing remains relatively rare (you can read more about the challenges aqui). Várias revistas de acesso aberto incentivam a apresentação e publicação de protocolos, tais como Ensaios (onde mais da metade dos protocolos de ensaios disponíveis publicamente foram publicados. Ensaios também promove o uso de um modelo de protocolo estruturado para ensaios aleatórios), BMJ Abertoe Protocolos de Pesquisa JMIR. Levar em conta que várias revistas médicas - tais como A Lanceta e PLOS Medicina- exigem a inclusão de protocolos de ensaios clínicos ao submeter um artigo de pesquisa clínica.

Escrever com precisão seu protocolo de ensaio clínico e torná-lo publicamente disponível beneficiará muito os pacientes e outros usuários de provas de ensaios clínicos.

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Referências e recursos adicionais:

• Al-Jundi A. and Sakka S. Protocol Writing in Clinical Research. J Clin Diagn Res. 2016 Nov; 10(11): ZE10–ZE13.
• Chan AW. e Hróbjartsson A. Promover o acesso do público aos protocolos de ensaios clínicos: desafios e recomendações. Ensaios. 2018; 19: 116.
• Chen AW., et al. Declaração SPIRIT 2013: definição de itens de protocolo padrão para ensaios clínicos. Ann Intern Med. 2013 Feb 5;158(3):200-7.
• Chen AW., et al. SPIRIT 2013 explicação e elaboração: orientação para protocolos de ensaios clínicos. BMJ. 2013 Jan 8;346:e7586
• Cipriani A. e Barbui C. O que é um protocolo de ensaios clínicos? Epidemiol Psichiatr Soc. 2010 Abr-Jun;19(2):116-7.
• Desenvolvimento do Protocolo de Ensaios Clínicos (última revisão em 2017). Recurso de Pesquisa Clínica HUB, UCSF.
• Diretrizes para a elaboração de um protocolo de estudo clínico. Recurso de Pesquisa Clínica HUB, UCSF.
• van Bavel E. Abordagem multidisciplinar da redação de protocolos. Ensaios Clínicos Aplicados, 2016