Ensaios Clínicos para Dispositivos Médicos: 5 Dicas de especialistas

Shrinidh Joshi, experiente consultor em pesquisa clínica e escritor médico, provides 5 best practices to keep in mind while conducting ensaios clínicos for medical devices. 

Os dispositivos médicos desempenham um papel fundamental na vida e na saúde de milhões de pessoas no mundo inteiro. Desde artigos domésticos cotidianos, como termômetros orais, até implantes complexos, como estimuladores cerebrais profundos, os pacientes e o público em geral confiam nos reguladores para garantir que os dispositivos médicos comercializados legalmente tenham demonstrado ser seguros e eficazes. O Dispositivo médico sector has become increasingly important for the saúde of citizens, with an immense influence on expenditure. For example, in the European Union (EU) alone, this sector employs approximately 675,000 people, generates €110 billion in sales, representing over 25,000 companies, of which 95% are small and medium-sized enterprises [1]. While strict regulatory procedures exist for pharmaceuticals, there are rigorous regulations laid down by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) and EU’s Dispositivo médico Directive (MDD)only for class IIb and class III medical devices (i.e. medium and high-risk medical devices such as implantable medical devices or in vitro diagnostic devices). Regulators expect data that are provided by device manufacturers to reflect the risk profile of the device and need more crucial clinical evaluation before market approval [2]. Higher-risk and innovative moderate-risk devices (approximately 4%of all medical devices), which generally require the clinical evidence to show that the benefits of technology outweigh its risks are the primary focus of this article.

A evidência clínica de dispositivos médicos é freqüentemente crítica não apenas para mostrar a segurança e eficácia do dispositivo, mas também para informar os clínicos e pacientes sobre o uso preferido do dispositivo no ambiente clínico comercializado. Os reguladores estão exigindo mais evidências clínicas porque querem ver mais antes de conceder a aprovação do mercado. Não apenas os reguladores, mas também os pagadores estão exigindo mais dele para fundamentar as reivindicações de valor do produto e aprovar o reembolso. Até mesmo os sistemas de saúde e os médicos estão pedindo mais dela ao tomar decisões de compra. Esta demanda por evidências clínicas de várias partes interessadas está forçando as empresas de dispositivos médicos a acumularem mais dados clínicos sobre seus produtos do que nunca. As empresas estão respondendo a esta pressão, executando mais ensaios clínicos, estudos de grupos de foco e respondendo em tempo real, fazendo mudanças na versão beta de seus dispositivos médicos. A última tendência é que as empresas de produtos médicos estão se voltando cada vez mais para ensaios clínicos para diferenciar seus produtos dos concorrentes e melhorar suas chances de adoção no mercado.

Aqui estão 5 dicas essenciais para a condução ensaios clínicos para dispositivos médicos. 

1. Cegamento

A cegueira é um elemento importante em todos os ensaios clínicos; reduz o viés de medição relacionado à subjetividade do observador, do médico ou do paciente. Por razões éticas ou práticas, cegar é muitas vezes mais difícil de realizar em ensaios clínicos aleatórios sobre dispositivos médicos do que em ensaios clínicos aleatórios farmacológicos. As empresas de dispositivos médicos precisam lembrar que quando não for possível cegar os profissionais de saúde, uma avaliação cega do resultado deve ser planejada com pessoal experiente e treinado como avaliadores de resultados. Os gerentes de dados, o comitê de adjudicação, o comitê independente de monitoramento de dados e o comitê de segurança, os estatísticos e os responsáveis pelas conclusões também devem ser cegos [3]. No caso de não ser usado o cego, as empresas de dispositivos médicos e seus correspondentes de ensaios clínicos precisam dar as razões para não cegar, e discutir as limitações ao relatar os resultados. Como o cego dos pacientes e do pessoal de ensaios pode ser menos freqüentemente alcançável em alguns ensaios com dispositivos médicos, os resultados objetivos devem ser escolhidos. Recentemente, as agências reguladoras têm enfatizado para as empresas de dispositivos médicos a busca de métodos criativos para cegar indivíduos em seus ensaios, se elas optarem por incorporar uma técnica nova, elas devem assegurar que o processo de cegamento em si não introduza preconceitos, prejudicando a capacidade de avaliar com precisão o resultado. Qualquer nova técnica de cegueira deve ter 3 qualidades: 1.) ocultação bem sucedida da alocação do grupo, 2.) não prejudicar a capacidade de avaliar com precisão os resultados; e 3.) aceitação pelos indivíduos que irão avaliar os resultados [4].

Apesar da cuidadosa consideração de métodos para cegar indivíduos em ensaios clínicos de dispositivos médicosA partir do momento em que o indivíduo se encontra em uma situação de cegueira étnica, invariavelmente surgirão situações em que alguns ou todos os grupos de indivíduos simplesmente não podem ser cegados eticamente. As empresas de dispositivos médicos devem aceitar esta realidade e incorporar outras estratégias para minimizar o preconceito quando a cegueira não for possível.

2. Trabalho de terceirização para especialistas 

É uma tendência de toda a indústria que a maioria dos fabricantes de dispositivos carece de recursos internos e experiência para executar internamente uma operação completa de ensaios clínicos. Pode ser possível para uma grande empresa de dispositivos médicos ter uma equipe interna de desenvolvimento clínico que pode ajudar a facilitar os ensaios clínicos, porém, para pequenas empresas de dispositivos médicos, que têm pouca largura de banda, experiência e margem de erro, o sucesso de um ensaio clínico ou fracasso pode ser muito crucial e às vezes ensaio clínico significa vida ou morte para a pequena empresa.

As a result, we are witnessing a corresponding rise in the outsourcing of clinical services to contract research organizations (CROs). Medical device companies are turning to CROs for assistance with clinical operations management, investigator recruitment, clinical monitoring, data management, análise bioestatísticaestratégia de saúde econômica e de resultados, garantia de qualidade, aprovação regulamentare outras necessidades. O fator mais importante a considerar ao escolher prestadores de serviços clínicos ou um CRO é a experiência nos ensaios clínicos de dispositivos médicos ou a especialização na área.

Uma nova forma de trabalho é terceirizar o trabalho para especialistas sob demanda. Isto é particularmente benéfico para as pequenas empresas que não podem arcar com os custos pesados e a administração gasta trabalhando com CROs ou empresas tradicionais de consultoria. A contratação de consultores individuais de produtos médicos pode ajudá-lo a economizar tempo e custos, enquanto trabalha com especialistas diretamente para personalizar os produtos. A partir de Especialistas da FDA para redatores de conteúdo médicoA empresa é uma das maiores empresas de produtos médicos do mundo, especializada na indústria de dispositivos médicos que oferece seus serviços em regime de freelance.

3. Avaliação dos resultados de ensaios clínicos em dispositivos médicos

A definição de resultados relevantes para ensaios clínicos sobre o dispositivo médico é complexa. Isto se deve em parte à grande variação de complexidade e aplicação para os diferentes tipos de dispositivos médicos, como marca-passos, bombas de insulina, monitores de sala de cirurgia, desfibriladores e instrumentos cirúrgicos, e em parte devido a uma grande variedade de resultados potencialmente relevantes. Uma barreira especificamente relacionada à indústria de dispositivos médicos é que falta um entendimento comum do conceito de resultados. Em ensaios clínicos com dispositivos médicos, resultados tradicionais como sobrevivência, taxas de complicação ou substitutos (biomarcadoresAs técnicas de imagem e ômicas) são utilizadas em vez das medidas mais apropriadas de resultado hermenêutico, como qualidade de vida, autonomia, desconforto, deficiência e satisfação de vida. Isto não significa excluir resultados específicos para a funcionalidade de dispositivos médicos, tais como falha do dispositivo, quebra do dispositivo, escorregamento do dispositivo, migração do dispositivo ou afrouxamento do parafuso, etc. É importante entender que uma medida de resultado hermenêutico é um conceito, e não apenas um termo com uma definição mecânica.

Os ensaios sobre dispositivos médicos financiados pela indústria são propensos a relatar resultados positivos e a concluir a favor de intervenções experimentais ao obter resultados de ensaios não significativos [5]. Embora o envolvimento da indústria seja necessário para melhorar a tecnologia e para impulsionar a inovação dos médicos, ele deve ser baseado em fundamentos científicos e totalmente transparente.

4. Aconselhamento científico precoce e painéis de especialistas

O tecnologia médica industry is dominated by large numbers of Subject Matter Experts (SMEs). They are not trained in running trials or in trial methodology, but have a high output of diverse and innovative products. Access to early scientific advice, especially for smaller companies and academia, needs to be as easy and affordable as possible. Early scientific advice about the clinical development strategy and clinical trials for their devices is wished for. Engaging in the relationship in a meaningful way early helps align on SOP (standard operating procedure) and technology.

5. Exigências regulamentares da FDA/MDR para ensaios clínicos de produtos médicos

As dicas acima representam apenas uma fração das melhores práticas de testes clínicos para fabricantes de dispositivos médicos. Além dessas dicas-chave, o cumprimento das exigências regulatórias e éticas também é muito importante. O novo Regulamento sobre Produtos médicos impõe responsabilidades crescentes e interações bem definidas entre todos os interessados econômicos envolvidos, como fabricantes de produtos médicos, representantes autorizados, importadores e distribuidores. Muitas das empresas de tecnologia médica da Europa e da América do Norte não possuem a infra-estrutura necessária para lidar plenamente com suas obrigações.

Regulamentos da FDA dos EUA para dispositivos médicos

Nos EUA, os dispositivos médicos são regulamentados pela FDA. Os estudos clínicos de dispositivos médicos nos EUA são divididos em estudos de dispositivos de risco significativo (SR) e de risco não significativo (NSR). Para conduzir um estudo de dispositivo SR, é necessária uma aplicação de isenção de dispositivo investigativo (IDE). Os patrocinadores devem ter aprovação tanto da FDA quanto de um conselho de revisão institucional (IRB) antes de iniciar o estudo. Embora os estudos de dispositivos NSR exijam apenas a aprovação da IRB, os patrocinadores devem cumprir com os requisitos da IDE abreviada, tais como rotulagem, consentimento informado, monitoramento e manutenção de registros durante o estudo. Existem dois caminhos regulatórios básicos dentro da FDA para trazer os dispositivos ao mercado: Aprovação Pré-Mercado (PMA) e o 510(k). Sob o processo 510(k), o fabricante precisa demonstrar que o dispositivo é "substancialmente equivalente" a um dispositivo predicado. A aprovação de um dispositivo PMA, por outro lado, geralmente requer que o fabricante forneça os dados de um estudo central. Estes são ensaios clínicos grandes, multicêntricos e randomizados. Estes estudos envolvem centenas a milhares de pacientes e custam dezenas de milhões de dólares para serem concluídos.

Leia também: 13 erros a evitar em uma apresentação 510(k) para uma autorização rápida da FDA 

Regulamentação MDR da UE para dispositivos médicos

Na UE, o processo de aprovação de dispositivos médicos é muito diferente do que ocorre nos EUA. Regulamentação de Dispositivos Médicos (MDR) (2017/745) e IVDR (2017/746), estas substituem as três diretivas anteriores da UE 90/385/CEE sobre dispositivos médicos implantáveis ativos (AIMDD), 93/42/CEE sobre dispositivos médicos (MDD) e 98/79/CE sobre dispositivos médicos de diagnóstico in vitro (IVDMD). Apesar da implementação de marcos regulatórios comuns na Europa, cada estado membro tem sua própria autoridade competente encarregada de administrar os dispositivos médicos.

Como parte dos Requisitos Essenciais na UE, a avaliação clínica deve ser realizada para todos os dispositivos médicos de acordo com a Diretiva93/42/EEC Anexo X ou Diretiva 90/385/CEE Anexo 7. De acordo com a revisão 4 do MEDDEV 2.7.1, lançada em 1 de julho de 2016, os fabricantes de dispositivos de alto risco ou novos devem atualizar seus relatórios de avaliação clínica (CER) anualmente, em contraste com a cada 2 a 5 anos para outros dispositivos.

Para obter uma marca CE, um dispositivo médico Classe III precisa apenas demonstrar segurança e desempenho, não necessariamente eficácia. A conformidade com esta norma geralmente pode ser demonstrada com ensaios clínicos muito mais simples e baratos. do que o exigido pela FDA [6]. Por esta razão, os fabricantes de dispositivos médicos normalmente preferem introduzir produtos na UE muito antes de procurarem a aprovação da FDA.

Como mencionei acima, este artigo enfoca apenas as considerações-chave para os ensaios clínicos envolvendo dispositivos médicos e a tabela abaixo resume as principais dicas para os ensaios clínicos de dispositivos médicos.

Tabela 1: Cinco dicas de especialistas para ensaios clínicos de dispositivos médicos

5 características-chave dos ensaios clínicos com dispositivos médicos	Justificativa
Menos participantes se inscrevem do que em testes de drogas.	Os pontos finais projetados para mostrar uma "garantia razoável de segurança e eficácia" tendem a levar a tamanhos de amostra modestos. Em outros casos, os desafios práticos limitam a viabilidade da realização de estudos maiores.
É menos provável que os testes de dispositivos sejam cegos ou randomizados do que os testes de drogas.	A cegueira ou randomização é impraticável devido à natureza do dispositivo ou à condição em estudo. Para outros estudos, a experiência da FDA com o tipo de dispositivo permite a realização de estudos de um único grupo que comparam os resultados com as metas de desempenho acordadas ou com critérios objetivos de desempenho estabelecidos.
O projeto ou procedimento do dispositivo pode ser modificado durante o experimento.	Em alguns casos, eventos clínicos precoces ou feedback de médicos ou pacientes podem levar a mudanças no dispositivo ou no procedimento. A validação das mudanças pode exigir dados clínicos adicionais além do plano original, mas pode não exigir um estudo inteiramente novo se for possível demonstrar que os dados no dispositivo ou procedimento original são apropriados para alavancar.
Em alguns casos, os dados existentes podem substituir parcial ou totalmente os dados prospectivos dados experimentais.	Reguladores como a FDA consideram os dados clínicos que estão disponíveis externamente a estudos prospectivos para o propósito específico de apoiar aplicações de marketing. Isto é particularmente relevante para a consideração de indicações expandidas para dispositivos aprovados nos casos em que há um conjunto de evidências que apóiam o uso "off-label" e nos quais poderia ser difícil ou até mesmo antiético designar participantes de forma aleatória.
Muitos testes de dispositivos avaliam melhorias iterativas sobre a geração anterior dispositivos.	Embora alguns dispositivos sejam verdadeiramente novos, a natureza do desenvolvimento de dispositivos é um aperfeiçoamento iterativo das tecnologias existentes à medida que a experiência clínica cresce e a ciência avança. Em muitos casos, são necessários dados clínicos para avaliar os benefícios e riscos do novo dispositivo, mas não necessariamente tão extensos como para o dispositivo original.

 

Contrate o autor

Shrinidh Joshi has over 10+ years of experience in pharmaceutical, clinical, regulatory and escrita médica. He has worked both within and outside academia, for companies such as University Health Network, Krembil Research Institute, Sun Pharma, Virgilant, CannTrust and ThermoFisher Scientific. His expertise focuses on the pharmaceutical-biologics market; antibodies, regenerative medicine, cell, and gene therapy, viral products, cancer immunotherapy, mesenchymal stromal cells and bioreactors, medical devices, scaffolds, cannabinoids, etc. He has written several livros brancos, research papers and a book chapter.
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Referências:

1.)   Comissão Européia. Crescimento. Mercado Interno, Indústria, Empreendedorismo e PMEs; Dispositivos médicos. 2016. http://ec.europa.eu/growth/sectors/medical-devices/. Acesso em 24 de maio de 2020.

2.)   Eikermann M, Gluud C, Perleth M, Wild C, Sauerland S, Gutierrez-Ibarluzea I, et al. Comentário: A Europa precisa de um processo de regulamentação central, transparente e baseado em evidências para dispositivos. BMJ. 2013;346:f2771.

3.)   Jarvinen TL, Sihvonen R, Bhandari M, Sprague S, Malmivaara A, Paavola M, et al. A interpretação cega dos resultados do estudo pode diminuir de forma viável e eficaz o viés de interpretação. J Clin Epidemiol. 2014;67(7):769–72.

4.)   Karanicolas PJ, Bhandari M, Walter SD, et al. Radiografias de fraturas de quadril foram alteradas digitalmente para mascarar os cirurgiões para o tipo de implante sem comprometer a confiabilidade das classificações de qualidade ou dificultar o processo de classificação. J Clin Epidemiol. 2009;62:214–23.

5.)   Probst P, Knebel P, Grummich K, Tenckhoff S, Ulrich A, Büchler MW, Diener MK. Viés da indústria em ensaios controlados aleatórios em geral e cirurgia abdominal: Um estudo empírico. Ann Surg. 2016;264(1):87-92.

6.)   Tanto nos EUA como na UE, os dispositivos novos para o mundo podem enfrentar o obstáculo adicional de obter reembolso das companhias de seguro de saúde, mas os dispositivos que estudamos são produtos de segunda e terceira geração, portanto, a determinação da cobertura já foi feita antes de sua introdução.