5 Aplicações de Biomarcadores na descoberta e desenvolvimento de drogas

Mahasweta Pal, escritor médico freelance on Kolabtree, describes novel applications of biomarcadores in advancing drug discovery and development. 

Desenvolvimento de drogas research drives the biopharma industry outlook. A milestone for drug discovery was the establishment of the Precision Medicine initiative by the USFDA, which shaped the industry’s transformation. This regulation not only formalizes the qualification of biomarcadores mas também incentiva a eficiência dos ensaios clínicos através da aplicação na avaliação da inclusão/exclusão de pacientes e na determinação das respostas biológicas dos pacientes após a administração terapêutica. Além disso, o analítico validation and qualification of biomarkers also link their usability in determining the primary and secondary endpoints of ensaios clínicos. Thus, biomarkers are becoming ubiquitous in the discovery, development, and validation of drugs and novel therapies.

Uma mudança significativa observada recentemente é a mudança de medicamentos para morbidades que afetam milhões para medicamentos órfãos (que tratam doenças que afetam populações muito pequenas de pacientes). Enquanto isso, uma maior segurança e eficácia dos medicamentos continuam sendo fundamentais para os ciclos de desenvolvimento clínico, à medida que a competição entre os primeiros colocados no mercado aumenta. Os fabricantes de sensores biomédicos também saltaram para o comboio da banda à medida que microarrays e tecnologias de nanosensing assumem papéis cruciais na aplicação clínica e quantificação de biomarcadores, tais como pequenas moléculas, eletrólitos (Xsensio é um bom exemplo), e metabolitos. Portanto, aqui estão alguns exemplos atuais de aplicações de biomarcadores que exemplificam sua eficácia no desenvolvimento clínico de produtos farmacêuticos e de novos produtos terapêuticos.

Aplicações atuais dos biomarcadores

1. O desenvolvimento de agentes terapêuticos para o mal de Alzheimer

A doença de Alzheimer permanece como uma doença não tratável, com várias falhas no desenvolvimento de medicamentos em seu crédito. Enquanto o desenvolvimento clínico do drogas para reduzir sua morbidez e enfrentar seus sintomas está em andamento, os biomarcadores permitiram um melhor compreensão das várias manifestações do AD, seus diferentes tipos, seus mecanismos evolutivos e efetivamente visar tau e amilóide. Para tanto, mesmo o A USFDA publicou orientações sobre o papel dos biomarcadores na encenação da doença, incluindo o AD prodromal. Além disso, foi estabelecida uma estrutura de pesquisa para aumentar a eficiência diagnóstica da AD baseada em biomarcadores amilóides, tau e neurodegeneração introduzidos pelo National Institute on Aging (NIA) e pela Associação Alzheimer.

A partir de 2019, no desenvolvimento clínico em curso para Doença de AlzheimerOs seguintes biomarcadores têm sido usados: amilóide e tau em líquido cefalorraquidiano (27 ensaios clínicos), fluorodeoxiglucose-PET (1 ensaio), ressonância magnética volumétrica (10 ensaios), ou amilóide PET (10 ensaios). O amilóide-PET e o amilóide CSF foram os biomarcadores mais comumente usados para o estadiamento de doenças e inclusão de pacientes.

2. Previsão da progressão de doenças em doenças de rins policísticos

As doenças urinárias apresentam vários níveis e tipos de toxicidade, especialmente as doenças renais. Para reduzir o número de citotóxicos devido a drogas ou novas terapias, os desenhos de ensaios clínicos incorporam critérios de inclusão baseados em características básicas e biomarcadores específicos de doenças. Anteriormente, os casos de toxicidade em ensaios clínicos eram de até 43%, enquanto que o número de casos em estudos pré-clínicos subiu para 71%.

Um recente estudo incluindo 104 pacientes com PKD autossômico dominante utilizaram os seguintes marcadores de danos inflamatórios, glomerulares e tubulares para segregar pacientes: albumina, IgG, molécula-1 (KIM-1), N-acetil-β-d-glucosaminidase (NAG), β2 microglobulina (β2MG), proteína ligadora de ácidos graxos do tipo coração (HFABP), fator inibidor da migração de macrófagos (MIF), lipocalina neutrofílica associada à gelatina (NGAL), e proteína-1 quimiotática monocitária (MCP-1), taxa de filtração glomerular medida (mGFR) e volume renal total ajustado em altura (htTKV). Estes biomarcadores foram fundamentais no diagnóstico dos pacientes, determinando a tolerância farmacogenética aos compostos farmacêuticos (monitoramento de medicamentos terapêuticos), quantificando a progressão da doença e identificando os indicadores prognósticos em cada paciente para doença renal em fase terminal (com base no volume renal total).

Por outro lado, os biomarcadores genotípicos têm sido usados para entender as tendências de progressão da doença e os fatores de risco associados ao desenvolvimento de doença renal em fase terminal. A avaliação qualitativa dos biomarcadores genotípicos e inflamatórios (como o fator inibidor da migração de macrófagos e o MCP-1) pode indicar o dano tubular na doença renal policística e prever a elegibilidade dos pacientes para a substituição dos rins. Para esse efeito, um pequeno, estudo clínico em andamento sobre PKD (PKD Biomarkers Study) se concentra na criação de um biorepositório de biomarcadores urinários para PKD. O estudo não apenas inscreveu pacientes com histórico de PKD, mas também aqueles com histórico familiar de PKD, juntamente com controles saudáveis.

3. Novela Imuno-oncologia Biomarcadores para Personalização da Terapia do Câncer

Não é mais um segredo que apenas 12-14% de novas aplicações de medicamentos são atendidas com sucesso pela aprovação da USFDA para a comercialização. No entanto, pelo menos 2.000 terapias estão em desenvolvimento clínico apenas para o tratamento de cânceres. Além disso, as empresas mudaram o foco do tratamento do câncer para a medicina personalizada ou de precisão, onde as terapias são administradas somente a um grupo alvo de indivíduos com uma mutação específica ou característica imuno-oncológica. Isto tem melhorou o uso de imunoterapias e nasceu a classe dos novos biomarcadores da imuno-oncologia. Estes marcadores imunoncológicos (proteínas mutantes e antígenos) são usados em testes menores de estágio tardio, principalmente imunoterapias de células T assassinas e auxiliares. Recentemente, o uso de biomarcadores imunológicos com inibidores de pontos de verificação imunológica foi expandido para quantificar sua maior eficácia e encontrar candidatos específicos para imunoterapias.

Ultimamente, os biomarcadores genéticos de diferentes tipos de câncer foram utilizado para avaliar a magnitude dos efeitos adversos após a quimioterapia. Um estudo focalizou particularmente a quimioterapia induzida síndrome de cachexia e revelou que cada paciente submetido à quimioterapia tem uma secreção proteica específica do tumor diferente que se correlacionou com a prevalência de cachexia e perda de peso média para cada tipo.

Moderar as doses de quimioterapia e estudar as respostas físico-químicas dos pacientes em conjunto com seus perfis genéticos individuais está sendo mostrado como um caminho promissor para reduzir a mortalidade relacionada ao câncer. Os pesquisadores estão até expandindo este método no câncer de próstata para estudar as mudanças no perfil genético das células cancerígenas, a fim de criar terapias mais seguras e direcionadas. Uma vez que o câncer ou a caquexia-anorexia induzida por quimioterapia é uma síndrome complexa multifatorial, uma abordagem de tratamento combinatório utilizando uma pequena molécula com imunoterapia, com base no perfil genético do tumor está sob avaliação preliminar em modelos de camundongos.

4. Identificação de Biomarcadores Diagnósticos e Prognósticos para a Descoberta de Fibrose Cística

A fibrose cística é uma doença hereditária rara que afeta os pulmões e o pâncreas, que permaneceu como uma doença com uma necessidade médica não atendida. Com as emendas da Lei de Medicamentos Órfãos da USFDA e sua adoção maciça em P&D farmacêutica nos últimos anos, o destino dos pacientes com fibrose cística mudou à medida que suas esperanças de tratamento se tornaram uma realidade. A doença genética que ocorre por causa de mutações no gene CFTR apresenta vários biomarcadores genéticos, bioquímicos e fisiológicos.

Vários diagnóstico e imagem Foram identificados biomarcadores que permitem seu diagnóstico anterior e são utilizados para prevenir suas manifestações de risco de vida com maiores índices de sucesso. Um estudo de validação e qualificação de biomarcadores para fibrose cística revelou que a especificidade dos biomarcadores tem que ser avaliada para demonstrar a eficácia biológica de novas terapias, confirmar o mecanismo de ação e informar a seleção da dose. O G551D Mutação é usado como um biomarcador preditivo para avaliar clinicamente a eficácia da Ivacaftor, enquanto que a mudança de 8 semanas no VEF1 foi observada como um biomarcador farmacológico que mediu as mudanças dinâmicas no corpo por causa da administração da Ivacaftor.

Concentração de cloreto de suor, diferença de potencial nasal e corrente intestinal foram detectados como in vivo biomarcadores de fibrose cística usados para caracterizar a apresentação de um indivíduo de fibrose cística e a função genética do gene CFTR. Além disso, os genes R117H, F508del CFTR, e G551D CFTR podem elucidar a bioatividade dose-dependente do ivacaftor em pacientes com essas mutações. Da mesma forma, infecções por bactérias patogênicas, como a resistente à meticilina, podem elucidar a bioatividade dependente da dose de ivacaftor em pacientes com essas mutações. Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosae Burkholderia cepacia complexo e densidade bacteriana foram postulados como biomarcadores de infecção. Portanto, esses biomarcadores foram amplamente utilizados em ensaios clínicos randomizados para avaliar a eficácia de terapias combinadas, como a de tezacaftor + ivacaftor + elexacaftor.

5. Detecção de Biomarcadores Cardiovasculares para reavaliar tratamentos para DCV

As doenças cardiovasculares continuam sendo a principal causa das taxas de mortalidade em todo o mundo. A situação é complicada pelo fracasso de terapias experimentais como os inibidores de CETP - Torcetrapib e Dalcetrapib - que se esperava que evitassem/baixassem a atividade aterogênica. A CETP, uma proteína plasmática de transferência de éster de colesteril, medeia a transferência do éster de colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL) para a lipoproteína proaterogênica de muito baixa densidade (VLDL) - e o colesterol de baixa densidade de lipoproteína (LDL-C).

Ao contrário das estatinas, que efetivamente reduzem o LDL-C, sem afetar o risco cardiovascular residual, Os inibidores CETP elevam o HDL-C mas aumentou inesperadamente a morbidade e mortalidade cardiovascular em ensaios clínicos anteriores, questionando assim os efeitos cardioprotetores do alto HDL-C. O Dalcetrapib estava sendo testado em pacientes com síndrome coronariana aguda com um polimorfismo homozigoto rs1967309 do gene ADCY. Entretanto, ao contrário do evacetrapib, ele não conseguia reduzir o LDL-C. Posteriormente, concluiu-se que os testes genéticos pré-inclusão eram prejudiciais para uma maior eficiência clínica após uma análise post-hoc de seu ensaio controlado por placebo, na qual o número de eventos cardiovasculares adversos maiores foi reduzido em 39% na população homozigota.

Além dessas falhas clínicas maciças, supõe-se que os gastos da indústria em P&D irão diminuir nos próximos anos. Além disso, maiores barreiras regulatórias e decisões dependentes de dados continuarão a ser os desafios perenes. Portanto, os biomarcadores moleculares com dados pré-clínicos mais fortes são garantidos para melhorar a eficiência terapêutica e otimizar os custos de P&D.

The emerging technologies of genomics, proteomics, and metabolomics combined with physiological profiling and imaging modalities provide valuable insight. Furthermore, differential gene and protein expression in disease or following drug treatment would be more frequently available. Thus, personalized therapies are expected to dominate the therapeutic landscape in the years to come.

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