フリーランス メディカルライター ローラ・モロ、MSc、PhD を準備するための専門的なヒントを提供します。 clinical trial protocol writing for biotech, pharma and 医療機器 organizations.
治験実施計画書とは何ですか？
あなたが臨床研究に携わっている場合、臨床試験計画書の作成に貢献する必要があるかもしれません。治験実施計画書とは、臨床試験がどのように行われるかを記述した文書です。 臨床試験 will be conducted, including the objective(s), design, methodology, statistical considerations, and organization of the trial to guarantee the safety of the participants and the integrity of the collected data. The protocol also provides the background and rationale for conducting the study and the research questions that it addresses, as well as considerations on ethical issues. The format and content of clinical trial protocols are standardized and follow the グッド・クリニカル・プラクティス（GCP）のガイドライン (1995年初版、2016年最終更新）に従って、ヒト用医薬品の登録に関する技術的要件の調和に関する国際会議(ICH).
治験実施計画書はなぜ必要なのか？
プロトコールは、臨床試験のすべての側面において重要な品質管理ツールであり、いくつかの理由で必要となります。
- すべての研究参加者の健康と安全を確保します。
- I緻密な学習プランを提供
- I試験を定義し、管理するものであるため、すべての研究者が厳密に従うべきものである。
- Iデータの完全性が保証され、すべての研究者および/または研究施設でのデータの組み合わせと比較が可能であること。
- I研究管理者（多くの場合、CRO（医薬品開発業務受託機関））に連絡する。
- I研究倫理委員会やIRB（Institutional Review Board）から倫理的承認を得る必要がある場合。
臨床試験プロトコルの作成
The protocol synopsis is the basis to write the complete clinical trial protocol, being usually developed by the sponsor or the sponsor together with the CRO. The synopsis is a short document listing the primary and secondary objectives of the clinical study and providing an overview of the study design and details about treatment(s). You can find an example of protocol synopsis from the World Health Organization in this リンク.
プロトコールシノプシス及びプロトコール文書全体は、ICH E6に準拠したテンプレートに沿って作成し、一貫性を保ち、全ての重要な要素を含むようにすること。プロトコールシノプシスには、以下の情報が含まれる：試験名、製品、臨床段階、プロトコール番号、疾患適応、試験識別番号、スポンサー及び治験責任医師に関する情報、臨床施設に関する情報。さらに、シノプシスには、目的、試験デザイン、試験対象者、サンプルサイズ、適格性基準（組み入れ、除外）、治療法、目的に基づく評価の種類と時期（明確なスケジュールまたはフローチャートで）が記載されている。目的や研究デザインを正確に定義することで、執筆の効率が上がり、矛盾を避けることができる。サンプルサイズの計算は、主目的に基づいて行い、追加の目的は副次的なものに分類されるべきである。
プロトコルの概要を作成した後、プロトコル全体を作成することができる。完全なプロトコールには、導入部（臨床および非臨床データを含む）、根拠、評価のより詳細な説明、統計的手法の説明、先行治療または併用治療、試験の中断または中止が必要な条件などの追加要素（以下のリスト）が含まれる。
臨床試験プロトコルに含まれる項目
のです。 ICHウェブサイト は、プロトコルに含まれるべきトピックの全リストを報告する。なお、サイト固有の情報は別の契約書に記載されている場合があり、また、以下に示す情報の一部は、治験責任医師のパンフレットなど、プロトコルを参照する他の文書に含まれている場合があります。予想される研究デザインに応じて、さまざまな具体的なガイドラインが作成されており、そのほとんどがカバーすべき項目の完全なリストを含んでいます。例として、米国国立がん研究所のCancer Therapy Evaluation Programから一般的なプロトコルテンプレートをダウンロードすることができます。 これ.
- タイトルページ（一般情報
プロトコルのタイトル、プロトコルの識別番号、日付、修正の可能性（修正については次のセクションで詳しく説明します）、スポンサー、モニター、医学専門家、治験責任医師、その他の関係機関の名前と連絡先を含みます。 - 背景情報
治験薬の名称と説明、非臨床試験およびその他の臨床試験で得られた結果の概要、既知および潜在的なリスクとベネフィット、投与経路と用法用量の説明、プロトコル、GCPおよび規制要件への準拠を保証する声明、対象者の説明、関連文献の参照を含む。 - 目的・目標
目的や治験の目的を詳しく説明したもの。 - 研究デザイン
主要評価項目および副次評価項目に関する情報、試験デザインの説明、バイアスを最小化するための手段（無作為化および盲検化を含む）の説明、治療法および投与法の説明、被験者の予想参加期間、中止基準の説明、説明責任の手順などを含む。 - 被験者の選択と除外
組み入れ基準、除外基準、取り下げ基準、取り下げ手順の説明。 - 被験者の扱い
治療に関する情報（製品名、用量、投与スケジュール、経路、治療期間、フォローアップ）、その他の許可されているまたは許可されていない薬/治療法、コンプライアンスを監視するための手順。 - 有効性の評価
有効性のパラメータ、ならびにその評価、記録、分析の方法と時期の指定。 - 安全性の評価
安全性パラメータの規定、安全性パラメータの評価・記録・分析の方法と時期、有害事象の報告とフォローアップ。 - 統計情報
Description of statistical methods to be employed; sample size; termination criteria; procedures for accounting for missing, unused, and spurious data; procedures for reporting any deviation; selection of subjects to be included in the analyses. - ソースデータ/ドキュメントへの直接アクセス
治験依頼者は、治験責任医師及び施設が治験関連のモニタリング、監査、IRB 審査及び規制当局による検査を許可し、ソースデータ及び文書に直接アクセスできることがプロトコール（又はその他の書面による合意）に明記されていることを確認すること。 - 品質管理と保証
データの質を保証するために実施された品質保証および品質管理システムの説明（研修会、治験責任医師の監視、指示書、独立した内部または外部の監査手順の使用などを含む）。 - 倫理
倫理基準の遵守を説明した、試験に関連する倫理的配慮の記述。例えば、緊急事態（参加者の事前の同意が得られない場合など）において、関連する倫理的懸念にどのように適切に対処し、試験に適用される規制要件を満たしているかを説明する必要があります。小児を対象とした医薬品の臨床試験における倫理的配慮についてのEU文書は、以下のページでご覧いただけます。 このリンク. - データの取り扱いと記録保持
このセクションでは、電子データ処理システムが、完全性、正確性、信頼性、および一貫して意図された性能に関するスポンサーの確立した要件に適合していることを保証する。また、試験の進捗状況を評価するために独立したデータモニタリング委員会が設置されているかどうかについても言及すべきである。 - 融資と保険
臨床試験の資金調達や、多くの国で加入が義務付けられている臨床試験参加者の保険についての詳細。 - 出版方針
GCPおよび適用されるガイドラインへの準拠を宣言した上での、臨床データ（査読付き科学雑誌に掲載された原稿、抄録、ポスター、口頭発表、総説など）の公表に関する方針の記述。 (注：13～15の項目は、別の契約書に記載されていない場合、プロトコルに含める必要があります) - プロジェクトのタイムテーブル/フローチャート
予定されている試験の開始と終了を含む、タイムラインの記述。 - リファレンス
- サプリメント／アペンディックス
チームワークの良さ
臨床試験のプロトコルは通常、一人の人間が作成するものではありません。その代わりに、医学専門家、統計学者、薬物動態学専門家、研究者などの多分野にわたるチームによって作成されます。 臨床研究コーディネーター、プロジェクトマネージャー、そしてすべてのインプットを最終的なドキュメントに盛り込むメディカルライターなどの専門家がいます。
- のです。 メディカルエキスパート は文書作成において重要な役割を果たしており、試験デザイン、目的とエンドポイント、選択基準、評価手順などのセクションに貢献しています。また、メディカルエキスパートは、併用療法の使用や用量漸増試験で適用される中止ルールについても意見を述べます。 医療専門家の役割は通常、外部に委託されることはありません。
- のです。 スタティスティシャン は、サンプルサイズと研究の検出力（治療群間の臨床的に意味のある差を決定するために重要）の計算を行い、目的とエンドポイントの設定に貢献します。統計担当者は、すべての統計手順の実施に責任を持ち、試験における潜在的な変動を最小限に抑えるようにします。 統計担当者の役割は、フリーランスの統計担当者に委託したり 生物統計学コンサルタントt.
- のです。 薬物動態エキスパート この専門家は、薬剤の必須薬物動態要件を特定する目的やエンドポイント、投与方法の決定に貢献します。また、この専門家は、薬物動態データを評価するための統計的手順の確立や、単回から複数回の昇順投与試験における投与頻度の決定にも参加しています。 薬物動態の専門家の役割は外部に委託することができます。
- のです。 臨床研究コーディネーター は、実験室の安全性やサンプルのロジスティックスなど、臨床試験の管理とロジスティックスに貢献します。さらに、コーディネーターは、さまざまな評価の実施可能性を決定し、そのスケジュールと説明を準備する役割も担っています。 臨床研究コーディネーターの役割は、通常、外部に委託されることはありません。
- のです。 プロジェクトマネージャー は、データ管理に加えて、プロトコルの詳細なスケジュールや試験のセットアップに関する要件の策定を担当します。また、プロジェクトマネージャーは、スポンサーの期待値を明らかにする必要があります。 プロジェクトマネージャーの役割は外部に委託することができます。
- Other people contributing to the clinical trial protocol include レギュラトリー・アフェアーズ specialists (that guarantee the adoption of all regulatory guidances, liaise with health authorities, and submit the Investigational Medicinal Product Dossier); laboratory staff (that handles samples and performs laboratory procedures); and the メディカルアフェアーズ/ファーマコビジランス experts that manage the reporting of adverse events. これらの役割の中には、外部に委託できるものもあります。
- のです。 メディカルライターチームの他のメンバーからの情報をもとに、臨床試験プロトコルを作成し、文書全体の情報の一貫性を確保します。 メディカルライターの役割は外部に委託することができます。
SPIRIT宣言
プロトコルの内容と質を向上させるために、国際的な専門家グループが「Standard Protocol Items」を作成しました。Interventional Trialsのための推奨事項(SPIRIT) 2013年のステートメント。SPIRITステートメントでは、以下のような形でガイダンスを提供しています。 チェックリスト of recommended items to include in a clinical trial protocol and related documents. The use of this guideline to write the study protocol optimizes the quality of reporting and facilitates the peer review process. SPIRIT has created an electronic tool (SPIRIT Electronic Protocol Tool & Resource, SEPTRE)を用いて、研究者がSPIRITガイダンスを用いて質の高い臨床試験プロトコルを作成することを支援しています。
プロトコルの逸脱、違反、修正
プロトコルの逸脱 プロトコルの逸脱とは、偶発的または非意図的なプロトコルの変更、または研究プロトコルの不遵守と定義され、リスクの増加やベネフィットの減少をもたらさず、対象者の権利、安全性、福祉、および／またはデータの完全性に重大な影響を及ぼさないものをいう。プロトコルの逸脱は、対象者又は研究スタッフの行為に起因する。プロトコルの逸脱の例としては、研究訪問の日程変更や補助的な自己報告アンケートの未回収などがある。プロトコルの逸脱の例としては、インフォームド・コンセントを得る前にバイタルサインを測定することが挙げられる。
プロトコルの逸脱は、次のように区別する必要があります。 プロトコル違反違反とは、スポンサーおよびIRBの事前承認なしに、偶発的または非意図的にプロトコールを変更すること、またはIRBが承認したプロトコールを遵守しないことである。違反は一般的に、リスクの増加または利益の減少、対象者の権利、安全、福祉、またはデータの完全性に影響を与える。プロトコル違反の例としては、不適切なインフォームド・コンセントの使用、組み入れ基準および／または除外基準を満たさない被験者の登録、禁止薬物の使用などがある。
試験の発展や患者の利益に影響を与える可能性がある、あるいは患者の安全性に影響を与える可能性があるプロトコルの変更（試験目的、試験デザイン、患者集団、適格基準、サンプルサイズ、試験手順、または重要な管理面での変更を含む）には、以下が必要となります。 正式な修正 を報告しなければならない。報告が必要なプロトコールの変更の例としては、薬剤の投与量や曝露期間の増加、登録される被験者数の大幅な増加、新しい試験方法、マルチセントリック試験における新しい治験責任医師の参加などがあります。例として、EUにおける大幅な変更通知書は以下の通りです。 これ.
一方、試験の実施方法に影響を及ぼさない軽微な修正および/または明確化は、管理上の変更とみなされ、メモランダムに文書化されるべきである。
臨床試験プロトコル作成のポイント
臨床試験計画書は、試験の重要な側面をすべての関係者に確実に伝える唯一の重要な文書であるため、その作成には十分な時間をかける必要があります。さらに、試験の目的、デザイン、評価の種類とタイミングに特に注意を払い、最終的な文書に矛盾が生じないようにする必要があります。よく書かれた詳細なプロトコールは、忠実度の高いデータが得られる可能性を高め、プロトコールの修正の必要性を最小限に抑え、研究計画書などの他の文書の作成を容易にします。 manuscript writingやプレゼンテーションなど。
いくつかの関連する チップス のために clinical trial protocol writing include:
- 必ずプロトコルの内容ガイドラインに沿って、ガイドラインに含まれるすべての項目に対応してください。
- プロトコルの背景には、発表済みおよび未発表のデータを含む、すべての関連する前臨床および臨床データについて言及する必要があります。
- 研究に関連するすべての活動は、プロトコルと同意書に詳細を記載する必要があります。両文書の整合性を確保することが重要である。さらに、研究関連の活動は、研究目的に結びついていなければなりません。
- 参加者が受けるすべての研究活動を詳細に説明してください。
- 研究計画に直接関与していない同僚からプロトコルを独立してレビューしてもらうことは非常に有効です。規制当局やIRBが問題とするような、潜在的に「不明瞭」な部分を特定するのにも役立ちます。
- 規制機関（主に「公共の利益」に焦点を当てている）とIRB（被験者個人の権利と福祉に関心がある）の視点を考慮する。両者の視点は補完的であるが、異なるものである。侵襲的な処置や治療は最小限にとどめるべきである。リスクを最小限に抑えることは、子どもやその他の弱い立場の人々において特に重要です。場合によっては、IRB規制担当のコンサルタントにアドバイスを求める必要があるかもしれません。
臨床試験プロトコルの公開の重要性
Protocol sharing can facilitate the critical appraisal of 臨床試験 (both the internal and external validity) and help to identify and prevent a selective reporting of outcomes and analyses. Making protocols publicly available increases the transparency of research while enabling scientists and prospective participants to learn about ongoing clinical trials. However, protocol sharing remains relatively rare (you can read more about the challenges これ).など、プロトコルの投稿・公開を推奨しているオープンアクセスジャーナルがあります。 トライアル (公開されている試験プロトコルの半分以上が公開されている）。 トライアル の使用も推進しています。 構造化プロトコルテンプレート 無作為化試験の場合）。) BMJオープンとしています。 JMIRリサーチプロトコル.のようないくつかの医学専門誌があることを考慮してください。 The Lancet そして PLOSメディシン- は、臨床研究論文を投稿する際に、臨床試験プロトコルの記載を義務付けています。
臨床試験計画書を正確に作成し、公開することは、患者さんをはじめとする臨床試験のエビデンスの利用者に大きなメリットをもたらします。
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その他の参考文献・資料
- Al-Jundi A. and Sakka S. Protocol Writing in Clinical Research. J Clin Diagn Res. 2016 Nov; 10(11): ZE10–ZE13.
- Chan AW. and Hróbjartsson A. Promoting public access to clinical trial protocols: challenges and recommendations.Trials.2018; 19: 116.
- SPIRIT 2013ステートメント：臨床試験の標準プロトコル項目の定義。Ann Intern Med.2013 Feb 5;158(3):200-7.
- Chen AW., et al. SPIRIT 2013 explanation and elaboration: guidance for protocols of clinical trials.BMJ.2013年1月8日;346:e7586
- Cipriani A. and Barbui C. 臨床試験プロトコルとは何か？Epidemiol Psichiatr Soc. 2010 Apr-Jun;19(2):116-7.
- 臨床試験プロトコル開発 (最終改定2017年）を行っています。)Clinical Research Resource HUB, UCSF.
- 臨床試験プロトコル設計のためのガイドライン.UCSFのClinical Research Resource HUBです。
- ヴァン・バベルE. プロトコル作成のための学際的アプローチ.応用臨床試験、2016年
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