COVID-19進行中のコロナウイルス研究とワクチン開発

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フリーランス メディカルライター and researcher for Kolabtree, Mahasweta Pal, writes about the organizations leading COVID-19 コロナウイルス研究 製薬会社や産学連携を含めたワクチン開発のためのものです。

The Director of the National Institute of Allergy and Infectious Diseases, Dr. Anthony Fauci, currently leading the United States’ coronavirus response team, COVID-19は限定されたものではないと述べています。 また、このウイルスが季節的な問題として発生する可能性も示唆しています。先週、ホワイトハウスで行われた記者会見では、ワクチンの開発と、可能であれば中程度の重症患者を治療するための新薬の開発に大きな意義があると述べられました。今週、ホワイトハウスでは 死亡者数 neared 50,000 globally with Italy, Spain, and the United States recording 27000+ deaths. Needless to say, the need for more robust ヘルスケア R&D has never been higher. The murkiness in the current situation is multifactorial, as the importation of drugs from other countries including China was halted and the availability of ventilators diminishes.

伝染病を抑えるためのロックダウンや産業停止の中で、学術界や医療研究者たちは、ワクチン、医薬品、診断キット、個人用保護具、その他の伝染病対策のための需要の高まりに応えるために、利用可能なリソースを結集してきました。ここでは、COVID-19パンデミックに対抗するために、この数ヶ月間に起こった重要な出来事をいくつか紹介します。

COVID-19の研究。分子生物学・病因論

昨年12月にコロナウイルスの話題が浮上して以来、新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)は科学研究の震源地となり、190カ国以上で大惨事を引き起こしている。その起源は、次のように推測されています。 コウモリから さらに最近では、珍しい哺乳類の種からも パンゴリンと呼ばれる を中国で発見しました。COVID-19を引き起こす病原体は、ヒトに感染した7番目のコロナウイルスである。 HCoV-OC43, HCoV-229EHCoV-NL63、HCOV-HKU1、MERS-CoV、SARS-CoVのうち、最初の4つは軽度の呼吸困難や感染症と関連していますが、最後の2つは日本で大流行しました。 中近東アジア とアジア、ヨーロッパ。 北米と南米の SARS-CoV-2は、それぞれ過去数十年の間に発生した。SARS-CoV-2は、ヒトに感染するすべてのコロナウイルスと同様のエンベロープ型、ポジティブセンス型、一本鎖RNA構造を特徴とし、アンジオテンシン変換酵素2(ACE2)受容体を用いてヒトの細胞に侵入するというSARS-CoVとほぼ同様のライフサイクルを持つ。

のです。 SARS-CoV-2のライフサイクル は、Sタンパク質が宿主細胞のACE2受容体に隣接することで始まる。このエンベロープ型のスパイク状(S)タンパク質は、ウイルスの最も警戒すべき特徴であり、その病原性を決定づけるものである。Sタンパク質は2つのドメインS1とS2で構成されており、ウイルス本体がACE2受容体に結合し、細胞膜と融合することを可能にしている。このSタンパク質は は高密度にグリコシル化されている であり、ACE2受容体に対する親和性はSARS-CoVよりも10倍から20倍高い。宿主細胞のACE2受容体とSタンパク質の細胞膜融合には、融合後の安定した構造を確立するための重要な構造変化が伴い、その後、ウイルスRNAの複製、転写、ウイルスタンパク質の豊富なゲノムの作成が行われる。その後、ウイルスタンパク質が小胞体-ゴルジ体複合体(ERGIC)の小胞を介してウイルス粒子の伝達を可能にする。

SARS-COV-2の感染メカニズムは、主に以下のようなハイリスクグループに焦点を当てています。 心血管疾患患者 これは、ACE2阻害薬やアンジオテンシン受容体拮抗薬(ARB)が、循環器系にACE2受容体を大量に作り出すことを仲介するからである。また、Sタンパク質が、ワクチン、抗体、モノクローナル抗体、医薬品治療のターゲットとして利用されていることも重要な知見である。現在進行中の研究では、SARS-COV-2の多様な病原株、他のエンベロープ型一本鎖ウイルスとの遺伝的類似性、受容体結合ドメインの変異能力などに関する重要な疑問に答えることを目指している。

再利用医薬品の前臨床試験と臨床試験

現在、医療従事者は、軽度から中等度のCOVID-19症例の治療に、ヒドロキシクロロキンやクロロキンなどの重要な抗マラリア薬を利用しています。しかし、パンデミック対策本部は、Gilead Sciences社とRoche社が、抗HIV、抗マラリア、SARS-CoV-2の病原体に対する抗SARS-CoV-2治療薬の第3相試験を進めていることから、明るい兆しが見えてきました。

1.ギリアド・サイエンシズ

抗ウイルス剤の大規模なポートフォリオを持つGilead Sciences社は、Remdesivirの初期データを報告しました。これまでエボラ出血熱に対して有効性を示すことができなかったが は、SARS-Cov-2に対して有望な活性を示した。.現在、欧州連合では、世界保健機関(WHO)が実施したSOLIDARITY 4-treatment Trialを除く5つの試験で、レムデシビルの安全性と抗ウイルス活性が検証されています。ISRCTN83971151).SOLIDARITY試験の主な結果指標は、以下の通りです。 重症の場合の換気の必要性と死亡率の防止.

ギリアド社の自作自演の3つの 臨床試験 ヨーロッパの複数の国でレムデシビルに関する調査が行われており、その中でも フランスでのディスカバリー裁判 標準治療に基づく4つの治療法の組み合わせと、レムデシビル、ロピナビル/リトナビル、ヒドロキシクロロキン、ロピナビル/リトナビル(抗HIVプロテアーゼ阻害剤)、インターフェロンβを比較しました。この 裁判 を報告しました。 HCQ+LOP/RITの優れた活性 を28日間で実施しました。レムデシビルの活性に関する初期の有望な結果により、さらに拡大された試験が実施されます。 米国政府 (2つの多施設共同試験)を実施し、主要なアウトカムを2020年3月20日から15日間の予備的な期間でモニタリングしました。ギリアド社によるCOVID-Tox試験では、Remdeisvirの感染率低減効果に注目しています。 腎不全、心不全-の死亡事故が発生した。

2.ロシュ

ロシュ社は、3月に感染率が急上昇したイタリアとフランスで試験を開始しました。調査員は、関節リウマチとサイトカイン反応症候群(CRS)の治療薬として承認されているTocilizumabに賭けています。 ランセット は、COVID-19の重症患者がCRSを発症したことを報告しました。 入院後、死亡率が高くなる可能性があります。また、Tocilizumabは以下の通りです。 トライアル をファビピラビルと併用することで、新しい 妥当な効果を示した抗インフルエンザ薬臨床試験 conducted in China.

3.アッヴィ

アッヴィ社の抗HIV薬であるロピナビルとリトナビルは、その有効性について科学者の間で議論されていた。しかし 中国での小規模サンプル研究では SARS-CoV-2に対しては、このRNA-プロテアーゼ阻害剤の組み合わせが、過去のコロナウイルスであるMERS-CoVやSARS-CoVに対しても有効であることが確認されている。その後、世界保健機関(WHO)は SOLIDARITY試験の開始を発表で、ギリアド社のレムデシビル、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、ロピナビル/リトナビルとインターフェロンβの組み合わせを、カナダ、フランス、スペイン、ノルウェー、ロシア、スイスを含むグローバルコホートで試験することになりました。これに先立ち、有望なLopinavir/Ritonavirの組み合わせは、中国、韓国、香港で、Ribavirin、インターフェロン-β、およびα-アミロイド系薬剤との組み合わせで積極的に試験されました。 固定用量配合の抗HIV薬「ゲンボヤ」について.Genvoyaは、コビシスタット、エルビテグラビル、エムトリシタビン、テノホビルを含むカクテルで、人工呼吸器やICUの不足が前例のないレベルに達したため、補助酸素やICUへの入院を伴わない治療が可能かどうかを観察するために、リトナビルとの組み合わせでテストされました。ジェンボヤを製造した中国のアスクレティス・ファーマ社は は先月報告しました。 COVID-19の患者11名を対象とした第4相試験では、10名が症状を中等度にコントロールして退院し、30日間無病息災であると判断されました。

4.サノフィ&リジェネロン

サノフィ社とリジェネロン社が行っている フェーズII/III試験 重度のCOVID-19感染者に抗炎症作用を示したインターロイキン6受容体阻害剤Sarilumabの試験のために、重度のCOVID-19感染者を登録。本試験は、パンデミックの影響を大きく受けているイタリア、スペイン、ドイツ、フランス、カナダ、ロシア、米国で実施されています。Sarilumabは、重症呼吸困難症候群および関連する生命を脅かす合併症の改善に有効性を示すことが期待されています。本試験では、15日間にわたり、1回の静脈内投与で、重症患者の死亡を防ぎ、ウイルス量や発熱を抑え、酸素吸入の必要性をコントロールできるかどうかを検証しています。による他の試験も行われています。 カリフォルニア大学デービス校 とのことです。 シカゴ大学 は、COVID-19の重症例において、サリルマブとレムデシビルの併用が人工呼吸の必要性を防ぐのに有効かどうかを検証する試験と、サリルマブの異なる用量での有効性を確認する試験をそれぞれ実施しています。

5.CDC

CDCは、現在までに、マラリアや一部の炎症性疾患の治療に使用されている承認済み製品であるヒドロキシクロロキンとクロロキンが、強い抗SARS-CoV-2活性を示すことができたと述べています。 中国人コホート特にアジスロマイシンとの併用により、パンデミックの影響を受けているほぼすべての国で、軽度から中等度の症例を治療することができます。さらに、コルチコステロイドや非ステロイド性抗炎症薬など、承認されているさまざまな治療薬が 上場 など、SARS-CoV-2に対して重要な臨床的可能性を持っていると考えられます。 メチルプレドニゾロンはWHOの適応外リストに掲載されています。 試行錯誤中の治療法 ベルギーで1件の試験 は、急性低酸素性呼吸不全を合併したCOVID-19において、サルグラモスチム(免疫調整剤)による酸素化の改善と転帰の検討を行っています。

COVID-19の新しい治療法

At least 50 biopharma companies have grabbed a spot in the 医薬品開発 and discovery landscape including Takeda, Eli Lilly, and Regeneron. The pandemic has spurred a bandwagon of key collaborations in North America, Europe, and Asia, which range from viral gene manipulation, B-cell therapies, viral-neutralizing antibody platforms, and also led to amendments in existing collaborations to accommodate new vaccine/treatment discovery.

(a) Eli Lilly

イーライリリーは、カナダのAbCellera社と提携しました。 を設立し、Covid-19生存者の血液サンプルを用いた抗体治療法の開発に取り組んでいます。AbCellera社は、SARS-CoV-2に感染した患者の体内で作られた500以上の抗体を特定しており、現在、機能的な抗体ベースの医薬品を製造するための調査を行っています。このような取り組みを成功させるためには、抗体スクリーニングプロセスのスピードと精度が鍵となります。

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(b) Regeneron

Regeneron社との提携拡大 との間で、抗エボラウイルスおよび抗MERS-CoV治療薬の開発に使用された同社のVelociSuite技術の一部であるMab発見プラットフォームVelocImmuneをベースとしたモノクローナル抗体の発見を目的として、BARDA-The Department of Health and Human Services's Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA)と契約を締結しました。この技術プラットフォームは、開発期間を数年から数ヶ月に短縮し、前臨床および臨床スケールの製造プロセスを顕著に改善することができたため、有望視されています。同社の科学者たちは、モノクローナル抗体バンクの開発に使用することを目指して、すでに多くの遺伝子配列を分離しています。

(c) 武田

武田薬品では、回復剤を使用することの可能性を検討しています。 プラズマベースの治療法 by evaluating infected patients as was traditionally practiced during the Spanish Flu epidemic in 1918. Takeda is placing its bet on hyper-immunoglobins which have shown aggressive, effective responses against severe acute viral respiratory infections and would not pose manufacturing or patent-related challenges. The anti-SARS-CoV-2 polyclonal hyperimmune globulin (H-IG) concentrates the pathogen-specific antibodies from the patient-derived plasma and then be transferred to another infected patient such that it initiates immune reactions in the new patient. In the US, survivors は、すでに血漿の提供を開始しています。 を、その症状に悩む人々に提供しています。最近、USFDAは 新たなガイダンス文書を発行 また、COVID-19患者の新鮮な回復期血漿を緊急に調達することについて、まだ承認された治療法ではないことを明確にしました。

(d) アムジェン

アムジェンは、完全なヒトの発見と開発を楽しみにしています。 SARS-CoV-2を標的とした中和抗体。 は、COVID-19の治療や免疫を刺激することができる医薬品です。製薬会社は、Adaptive Biotechnologies社と共同で in vitro-diagnostics company- is keen to utilize gene sequence data from COVID-19 patients and apply its globally renowned antibody engineering and manufacturing capabilities to provide novel treatments against SARS-CoV-2. The collaboration is based on the specialized expertise of Amgen’s subsidiary based in Iceland, deCODE Genetics which would provide COVID-19テストの大規模データ と、SARS-CoV-2に対する抗体ができた生存者を特定しました。

COVID-19 ワクチンの開発

COVID-19の医薬品開発の状況と同様に、様々な企業が予防・治療用ワクチンの開発のために前臨床試験を開始しています。主に、mRNAワクチン、混合ワクチン、遺伝子ワクチン、再設計された肺炎ワクチンなどが開発されています。ここでは、新規コロナウイルスの研究とワクチン開発に関する注目すべき取り組みをご紹介します。

(a) 開発競争の混迷の中で SARS-COV-2に対する予防接種ジョンソン・アンド・ジョンソン社は、アデノウイルスベクター(Ad26ベクター)を用いた人工ワクチンの開発に取り組んでおり、プレ臨床試験を経て、安定した構造のワクチンを選択し、9月に第I相試験を開始します。同社がアデノウイルス26ベクターに着目した理由は、ヒトのゲノムには存在しない非複製性のウイルスベクターであり、中和抗体の産生を開始することができるからです。J&JのチーフサイエンティフィックオフィサーであるPaul Stoffelsは、「緊急使用申請」という規制条項に基づいてワクチンの使用を開始することを目指しています。

同様に、イギリスでは ChAdOx1 nCoV-19 ワクチン オックスフォード大学のジェナー研究所で開発されたアデノウイルス・ワクチン・ベクター(ChAdOx1)をベースにしたワクチンは、既往症の有無にかかわらず、患者を対象とした臨床試験を開始します。このワクチンは、ChAdOx1コンストラクトにSタンパク質の遺伝子配列が含まれており、感受性の高い患者の体内で適応免疫反応を引き起こすことが期待されます。このワクチンは、中東呼吸器症候群(MERS)用に開発されたものにヒントを得ています。

(b) 2020年4月には、以下のような重要な進展が報告された。 ピッツバーグ大学医学部 のことです。 抗体開発を開始したワクチン候補 in humanized mice models. The potential vaccine is a recombinant protein targeting the S protein delivered by microneedle arrays, which showed remarkable immunogenicity evident after a 14-day period. This research established the long-term immunogenicity of recombinant SARS-CoV-S1 and rSARSCoV-S1fRS09 immunogens. The リサーチ また、従来の筋肉注射や皮下注射の代わりに、マイクロニードルアレイを用いた免疫法の有効性も強調されています。特に、マイクロニードルアレイは、皮膚の微小環境内の定義された3次元空間にワクチン成分を送達するため、比較的低用量の抗原送達で非常に高いワクチン濃度を得ることができます。

(c)その 米国国立アレルギー・感染症研究所(National Institute of Allergy and Infectious Diseases があります。 の第I相試験を開始しました。 mRNAワクチンは、Moderna Therapeutics社と共同開発したmRNAワクチン「mRNA-1273」です。mRNAワクチンは、従来の弱毒生ワクチンに代わる高活性で迅速な製造が可能で、費用対効果が高く、安全性の高いワクチンと考えられています。ウイルス性のmRNAワクチンは、感染した細胞に送達されるという点で制限があります。しかし、mRNA-1273は、Sタンパク質と宿主細胞のACE2受容体との細胞膜融合を阻害するために、脂質ナノ粒子分散液で送達されるように設計されています。本試験は、既往症のない健康な成人を対象とした第I相非盲検試験です。

(d) ファイザーとバイオンテックバイオンテック社は、mRNAを用いた治療法の開発に特化したドイツの企業で、mRNAコロナウイルスワクチンの開発に取り組んでいます。このワクチン候補である「BNT162」は、バイオンテック社が開発したウリジン含有mRNA、ヌクレオシド修飾mRNA、自己増幅型mRNAの4種類のmRNAフォーマットのいずれかを用いて病原体を標的とすることで、患者のCOVID-19を予防することを目的としています。両社は、2020年4月のワクチンの臨床試験開始に向けて準備を進めています。

(e) 別の の産学連携シンガポールのDuke-NUS医科大学 そして 米国のArcturus Therapeutics社 は、自己複製RNAとナノ粒子による非ウイルス性送達を組み合わせた独自のプラットフォームを用いて、体内で治療用タンパク質の生産を開始する、抗SARS-CoV-2 mRNAワクチンの開発に注力しています。この自己複製RNAベースの治療用ワクチンは、感染性病原体に対する迅速かつ長期的な免疫を誘発することが予備的な試験で証明されており、COVID-19での調査が予定されています。

(f) です。 世界保健機関の報告によると SARS-COV-2に対する40種類以上のワクチン候補が前臨床開発・試験中で、非複製ウイルスベクターを用いたDNAワクチン、DNAプラスミドワクチン、組換えペプチド、不活化ウイルスワクチン、ウイルス様粒子、受容体結合タンパク質を用いたタンパク質、弱毒化生ワクチンなどがあり、世界中の様々な学術機関で研究されています。

医学研究やヘルスケア業界の専門家たちは、最初のワクチン候補が臨床応用できるようになるのは2021年1月以降になるだろうと予測しています。個人用保護具については、需要の高まりを受けて、デザイナーズ・アパレルの「ラルフ・ローレン」や米国のフットウェア・ブランド「アンダー・アーマー」が保護マスクや病院用ガウンを開発・販売しています。

On the other hand, the pandemic’s dire consequences have led the European Commission to consider postponing the implementation of the new EU MDR by a year. The MDR was to take effect on May 26, which may be practically challenging considering the current burden on the healthcare facilities and 医療機器 companies. Stella Kyriakides, Commissioner for Health and Food Safety, said in a statement: “Our priority is to support Member States to address the coronavirus crisis and protect public health as powerfully as possible – by all means necessary. Any potential market disruptions regarding the availability of safe and essential medical devices must and will be avoided.” The proposal also notes the complexity of MDR, adding that “it is very likely that the Member States, health institutions, economic operators and other relevant parties will not be in a position to ensure the proper implementation and application of that Regulation from 26 May 2020 as it provides for.”

一方、USFDAが承認した 最初の血清学的検査 ノースカロライナ州の企業が「緊急使用許可」ポリシーに基づいて開発したものです。この検査では、ウイルスに対するヒトの免疫反応の一部として生成されるSARS-COV-2抗体、免疫グロブリンM(IgM)および免疫グロブリンG(IgG)を検出することができます。FDAは、血清検査の結果をコロナウイルス感染症の診断または除外の唯一の根拠とみなすべきではないと勧告しているが、この検査は、症状が現れていなくても、SARS-COV-2に感染した人の数を検出するのに役立つ。様々な企業が、COVID-19診断テストの可能性について規制当局からの認可を待っており、その空前の需要の証拠が前面に出てきている。

著者は、パンデミックの最前線で働く医療従事者に敬意を表したいと思います。また、調査に協力し、草の根レベルでの最新情報を提供してくれたパラミタ・ムカルジー・ゴッシュ博士にも感謝しています。  

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著者について

マハスウェータは、フリーランスのメディカルライター、サイエンスコミュニケーターとして、技術文書、ブログ記事、ニュース記事の作成に携わっています。根っからのバイオテクノロジー研究者で、組織工学、医療用画像処理装置、工業用微生物学の研究経験があります。また、Elsevier、Wolters Kluwer Health、Royal Society for Chemistryなどの雑誌の編集者としても活躍しています。

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