CAR T細胞療法ががん治療の未来を担う理由

CAR T-Cellの成功は、2つのことを強調しています - 1つは、次のことです。 免疫療法 should be regarded as one of the essential treatment strategies for cancer, and two, although there are reports of adverse effects of CAR T therapy in certain patients during the 2016 臨床試験, the possibility of adverse events with it is much lower than that with other treatment methods, e.g. chemotherapy and radiation. In August 2017, Novartis made news with the USFDA approval of Kymriah, the first ever chimeric antigen receptor (CAR) T-cells therapy for B-cell acute lymphoblastic leukaemia (ALL). This therapy is meant for patients with refractory or relapsing leukaemia in the ages of 0 to 25 years. This development became significant because it sparked some big billion investments in immunotherapy research.

As is widely known, malignancies are usually removed from the human body using surgery, chemotherapy and radiation in a planned span of time, based on the patient’s age, immunity and metabolic status parameters. However, in more than 60% of cancer cases, even after the third line of treatment i.e. chemotherapy or radiation therapy, small masses of neoplasms remain inside, due to resistance to treatment processes, chemotherapeutic drugs, or locational attributes. These refractory cancer cells may grow in size and re-emerge again, as what is known as relapsing cancer and is most often non-treatable and risky. Gene-editing on T cells has shown a good positive outcome rate in Phase I to III clinical trials, up to the extent that now immunotherapy is considered as the ‘Fifth Pillar’ of treating malignancies.

CAR T細胞の持つ本来の可能性への確信

体内の免疫システムを開発し、その潜在能力を利用してがん細胞と闘うことへの関心は、不特定多数の新生物が発生した当初から免疫学者の間ではありました。臨床医や病理医が行った初期の免疫学研究では、バクテリアの細胞を人体内の抗原として利用するために、基本的な細胞工学戦略が試された。外科医が 培養した連鎖球菌を挿入したウィリアム・コーリー博士 は、1893年に患者の骨癌細胞に投与され、癌を縮小させました。このシナリオでは、細菌のゲノムが、患者の免疫システムががん細胞を感知して、その大きさを小さくしたり、壊死させて殺したりするきっかけとなる。イスラエルの著名な免疫学者Zelig Eshharは、1993年にCARをT細胞の表面に発現させることに成功したことを初めて報告した。

しかし、それまでの10年半、免疫学の研究者たちは、資金の制限やインフラの不足に悩まされ、閉ざされた世界に身を置いていました。ペンシルバニア大学で最も強力な免疫学者の一人であるカール・ジューン博士は、最小限の資源しかない中で、遺伝子操作されたT細胞の開発に取り組み続けた。2010年、B細胞性ALLのエミリー・ホワイトヘッドちゃん（5歳）が、止まらない白血病のためにホスピスを拒否し、ペンシルバニア大学にやってきた。彼女がCART-19の臨床試験に登録され、その後、ALLの寛解に成功したことは、彼女の癌にとってだけでなく、ペンシルバニア大学の免疫学者にとっても勝利であった。幹細胞治療の進展に加えて、遺伝子編集による細胞治療ががん研究の中心となり始めた。

自然免疫系の基本単位であるT細胞を、免疫療法薬を内包した表面発現型の組換え構造体であるキメラ抗原受容体（CAR）で再構築する。再構築されたT細胞は体内で増殖し、がん細胞を検出して死滅させます。CAR T細胞は、自己増殖と自己活性化が可能であり、各世代の細胞が反応性の高いがん殺傷分子を発現している。これらは一本鎖の可変フラグメントで、すぐに増殖し、異なる腫瘍抗原の特異性に応じて組織化されます。これらの分子は、細胞表面の受容体を介して、成熟T細胞上のシグナル伝達ドメインに接続され、その成長とリガンド結合の特異性を制御する。

CAR T療法の実施には、病状の進行度や治療法によって適応症が異なります。 患者の予備知識.CAR T細胞療法では、他のがん治療の副作用と同様に、キムリアの治療後に副作用として起こるサイトカイン放出症候群の治療にもアクテムラが使用されます。つまり、今後、B細胞性ALLの治療を受ける際には、アクテムラが必要になる可能性があるということです。もしかしたら、CAR T細胞療法の将来の研究は、併用薬の提供にも焦点を当てられるかもしれません。

CAR T療法ががんに効く理由

T Cells expressing novel Chimeric Antigen Receptors are not new, but the breakthrough with 3 significant immunotherapy drug approvals has raised the promise for Biotech companies to test its efficacy in Melanomas, Lymphomas and Leukaemias. Academic researchers have even started evaluating CAR T Cells for solid tumours in the pancreas, intestines and liver. This is a remarkable extrapolation to consider, since every new gene therapy, using DNA editing, recombinant structures, protein expression or novel drug carrier undergoes a long haul of trials to get them approved for larger use.

1世紀近くもの間、がんの研究が行われてきましたが、実際に治療可能な、あるいは管理可能な特定の種類のがんのみが結論づけられているのは当然のことです。このように、新しい治療法の最終的な結果は違いをもたらします。そして、遺伝子編集されたT細胞が血液がんに対抗する技術は、検討すべき大きなブレークスルーです。CAR T細胞療法は、以下のように治療研究における長年の障壁を打ち破ってきました。 安全性が確認された最新の報告 that can be used to increase cancer survival rates. Even till a few months ago, research work was more focussed on cellular バイオマーカー, protein biomarkers or other agents that helped in diagnosing cancer as much as possible. But now scientists are exploring better ways to manage secondary lines of treatments for masses or lesions that have undergone radiation therapy or chemotherapy.

このブレークスルーは、それ自体ががん研究に大きな弾みをつけ、Juno Therapeutics、Gilead、Becton Dickinson、Innate Pharma、Fierce Biotechなどの企業が免疫療法に投資するきっかけとなった。 10月に発表されたGilead社によるKite Pharma社の1兆2,119億円の買収について とのことです。 その後のYescartaのFDA承認 成人の難治性大細胞型B細胞リンパ腫を対象としたこの研究は、この大きな変化を示しています。

CAR T-CELLは、より多くの薬剤への扉を開いた

今年、ノバルティス社のTisagenlecleucel（Kymriah）がFDAの承認を得た後、さらに多くの免疫療法薬が承認されました。その中でも重要なのは イエスカルタ (一般名：Axicabtagene ciloleucel）は、2種類以上の抗がん剤治療を受けた再発または難治性の大細胞型B細胞リンパ腫の治療薬として開発されました。また、高悪性度B細胞リンパ腫や原発性縦隔型大細胞B細胞リンパ腫などの他のB細胞リンパ腫や全身性のがんに対する試験も進行中です。

FDAの承認を受けたもう一つの薬は アクテムラ (一般名：Tocilizumab）は、免疫治療薬の投与やT細胞の活性化に伴う副作用を軽減するために使用されます。また、CAR-T細胞による治療を受ける際には、場合によっては化学療法抵抗性を考慮した条件付き化学療法を受ける必要があることも指摘されています。

今までは。 89の臨床試験 have been conducted in various countries, with China leading the way (66 CAR T clinical trials) and European バイオテクノロジー labs fast catching up (14 CAR T Clinical trials). Every day, new data from studies on investigating CAR T-cells for stomach cancers, liver cancers, solid tumours in ovaries are being published. However, the toxicity indications and long-term costs of developing the therapy remain tough challenges to overcome. The toxicity studies have been reported in a few patients who enrolled for Phase I & II trials, but the infrastructure to manage clinical emergencies arising in patients receiving T Cell therapy have to improve.

CAR T細胞が再発・難治性の非ホジキンリンパ腫で高い奏効率を示す #TcellRx #sehhseth17 #lymsm pic.twitter.com/BggEv4T5wS

- Miguel Perales M.D. (@DrMiguelPerales) 2017年10月25日

CAR T細胞の毒性を調べる臨床試験は2015年から行われていますが、T細胞療法の毒性を理解するには長い時間がかかると腫瘍内科医が言っているため、ほとんどが調査と観察の段階です。ここで重要なのは CRISPR 編集された遺伝子断片は、T細胞を再構築するために使用され、これらの断片は、初期の成長段階では、損傷や過剰刺激の影響を示しません。しかし、インターロイキンやサイトカインのような免疫分子の発現は、たとえ要請されていないと考えられても、まだ止めるには値しません。インターロイキンやサイトカインは、T細胞が自然に発現する化学物質です。

CAR T細胞のもう一つの重要な研究分野は、腫瘍特異的抗原との相互作用の適切な段階を決定するために、その成熟段階を研究することです。B細胞リンパ腫の場合、科学者たちは、健康なB細胞の寿命が最も短くなるように、さらに優れた標的戦略を見つけ出そうとしています。CAR T細胞については、グリベック（イマチニブ）、ハーセプチン（トラスツズマブ）、アクテンブラ（トシリズマブ）などの他の標的療法を併用することで、より効果的な抗腫瘍剤となるかどうかを確認するために、多くの研究が行われています。

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