Cellule staminali: Una potenziale alternativa terapeutica per il trattamento della COVID-19

Negli ultimi tempi, il mondo è stato paralizzato da una delle pandemie più fatali, la SARS-nCoV-2 o la COVID-19. In questo scenario, le principali aziende farmaceutiche e gli scienziati sono in corsa per sviluppare una cura per la malattia. Le cellule staminali mesenchimali o l'uso di MSC formano una di queste strategie di trattamento contro la COVID-19. A questo proposito, il presente articolo fornisce una panoramica esaustiva sull'uso delle MSC per il trattamento della COVID-19. 

Patogenesi di COVID-19

Figura 1: Interazione recettore-proteina di punta. (Adattato da Golchin A et al.)
Nota: CTD: Dominio C-Terminale; NTD: Dominio N-Terminale; RBD: Dominio di legame al recettore
La patogenesi (Fig. 1) di SARS-CoV-2 si dispiega principalmente attraverso la sua proteina Spike (S). La proteina S del virus identifica il recettore dell'enzima di conversione dell'angiotensina-I 2 (ACE2) ed entra nella cellula del suo ospite. Una volta entrato nella cellula, il sistema immunitario del corpo produce un gran numero di citochine (IL-2, IL-6, IL-7, GSCF, IP10, MCP1, MIP1A, e TNFα) nel tentativo di uccidere il virus. Il rilascio di questi fattori infiammatori si traduce in una grave tempesta di citochine, un fenomeno che porta all'edema, sindromi da disfunzione di organi multipli (MODS), sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), deplezione delle cellule immunitarie e la morte. (1-3) 

Until now, there is no consensus among assistenza sanitaria authorities on the clinical classification of COVID-19, however, most agree that the disease range between its mild to severe or critically severe forms. (4,5)

Nota: I recettori ACE-2 sono presenti nel cuore, nel fegato, nell'AT2 dei polmoni, nell'organo digestivo, nel rene e in quasi tutte le cellule endoteliali e muscolari lisce.
IL: Interleuchina;  GSCF: Fattore stimolante le colonie di granulociti; IP: Proteina indotta; MCP: Proteina chemioattrattiva dei monociti; MIP: Proteine infiammatorie dei macrofagi; TNF: Fattore di necrosi tumorale

Ruolo delle cellule staminali nella lotta contro il COVID-19

Al momento, il Remdesivir è l'unico farmaco ad aver ottenuto una "autorizzazione per l'uso di emergenza" dall'USFDA. Tuttavia, ci sono informazioni limitate sulla sua sicurezza ed efficacia. (6) Pertanto, è necessario considerare alternative all'uso del Remdesivir. L'uso di MSC per infusione endovenosa (via preferita) ha dimostrato di essere sicuro ed efficace nel trattamento della COVID-19 attraverso funzioni immunoregolatrici (1, 7-10) come descritto nella Tabella 1.

Tabella 1: Risposta delle MSC alle vie patogene responsabili della COVID-19

Prove cliniche che supportano l'uso di MSC in COVID-19

Attualmente, solo una manciata di pre-clinico studi hanno studiato gli effetti di MSC su modelli animali di infezioni virali respiratorie. Inoltre, questi studi sono limitato ai virus dell'influenza e hanno ha prodotto risultati contrastanti. Così una tale situazione ha richiesto l'uso di MSC in soggetti umani (Tabella 2) colpiti da infezioni respiratorie da coronavirus.

Tabella 2: Prove sull'uso delle MSC per il trattamento della COVID-19. (8,12)

*Cellule CXCR3+CD4+T, cellule CXCR3+CD8+T e Cellule CXCR3+NK; ** un composto medicinale tradizionale cinese
Nota: DC: Cellule dendritiche; UC-MSCS: MSC del cordone ombelicale; IFN: Interferone; CRP: C - Proteina reattiva; ALT: Alanina Aminotransferasi; AST: Aspartato Aminotransferasi; I.V: Per via endovenosa

Un'analisi completa degli studi ha dimostrato che le MSC per via endovenosa erano sicure ed efficaci per il trattamento di pazienti con forme gravi o criticamente gravi della malattia. Tuttavia, è necessario considerare i risultati degli attuali studi in corso per accertare pienamente il fatto di cui sopra.

Presently there are around 20 studi clinici (n) that are in the research pipeline for furthering our knowledge on the role of MSC in COVID-19. (7) These trials can be categorized as those using:

1. MSC (n=8, con circa 396 partecipanti)
2. MSC-derivati (n=12; con circa 561 partecipanti)

Inoltre, alcuni dei potenziali fonti di MSC utilizzati in queste prove includono, UC-MSCs, UCB-MSCs, UC-Wharton's Jelly MSCs, UC-MSCs-CM, AT-MSCs Exo. Ulteriori informazioni sugli studi clinici in corso possono essere ottenute dal Organizzazione mondiale della sanità - Piattaforma internazionale di registro degli studi clinici (OMS-ICTRP).

Nota: UCB-MSCs: MSC del sangue del cordone ombelicale, CM: Media condizionata, AT-MSCs Exo:  Esosomi di tessuto adiposo-MSCs. 

Conclusione 

La pandemia globale ha portato ad un bisogno pressante di nuove terapie. In questo contesto, diventa essenziale utilizzare con cautela e attenzione i limitati dati disponibili insieme al mantenimento di standard elevati di razionalità e indagini progettate in modo appropriato per evitare qualsiasi potenziale abuso di cellule staminali in questi tempi disperati.

Riconoscimenti

The author wishes to honor the efforts of healthcare workers, the International Society for Cellular Therapy (ISCT), the International Society for Stem Cell Research (ISSCR), and other scientific organizations that have taken leadership positions in this arena. He would also like to thank Sara Ahmed Zaki, (Freelance Scrittore medico; Egypt) for helping out with the peer-review of the article.

Riferimenti

1. Atluri S, Manchikanti L, Hirsch JA. Cellule staminali mesenchimali del cordone ombelicale espanse (UC-MSCs) come strategia terapeutica nella gestione dei pazienti con COVID-19 in condizioni critiche: Il caso per l'uso compassionevole. Medico del dolore. 2020;23(2): E71-E83.
2. Sun X, Wang T, Cai D, et al. Cytokine storm intervento nelle prime fasi della polmonite COVID-19. Cytokine Growth Factor Rev. 2020; S1359-6101(20):30048-4. doi: 10.1016/j.cytogfr.2020.04.002
3. Diao Bo, Wang Chenhui, Tan Yingjun et al. Riduzione ed esaurimento funzionale delle cellule T nei pazienti con malattia da Coronavirus 2019 (COVID-19). Frontiers in Immunology. 2020; 11: 827. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.00827
4. Bari E, Ferrarotti I, Saracino L, Perteghella S, Torre ML, Corsico AG. Secretoma delle cellule stromali mesenchimali per le infezioni gravi da COVID-19: Premesse per l'uso terapeutico. Cellule. 2020;9(4):E924. doi:10.3390/cells9040924
5. Documento guida sulla gestione appropriata dei casi sospetti/confermati di COVID-19. Ministero della salute e del benessere familiare. (07.05.20). Recuperato da: https://www.mohfw.gov.in/pdf/FinalGuidanceonMangaementofCovidcasesversion2.pdf 
6. Aggiornamento sul Coronavirus (COVID-19): FDA rilascia l'autorizzazione all'uso di emergenza per un potenziale trattamento COVID-19. U.S. Food and Drug Administration. (07.05.20). Recuperato da: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-issues-emergency-use-authorization-potential-covid-19-treatment 
7. Khoury M, Cuenca J, Cruz FF, Figueroa FE, Rocco PRM, Weiss DJ. Stato attuale delle terapie basate sulle cellule per le infezioni da virus respiratori: Applicabilità a COVID-19 [pubblicato online prima della stampa, 2020 Apr 7]. Eur Respir J. 2020;2000858. doi:10.1183/13993003.00858-2020
8. Leng Z, Zhu R, Hou W, et al. Il trapianto di cellule staminali mesenchimali ACE2- migliora l'esito dei pazienti con polmonite COVID-19. Aging Dis. 2020;11(2):216-228. doi:10.14336/AD.2020.0228
9. Golchin A, Seyedjafari E, Ardeshirylajimi A. Terapia con cellule staminali mesenchimali per COVID-19: Presente o futuro [pubblicato online prima della stampa, 2020 Apr 13]. Stem Cell Rev Rep. 2020;1-7. 
10. Ji F, Li L, Li Z, Jin Y, Liu W. Cellule staminali mesenchimali come potenziale trattamento per i pazienti critici con malattia da coronavirus 2019 [pubblicato online prima della stampa, 2020 Apr 22]. Stem Cells Transl Med. 2020;10.1002/sctm.20-0083. doi:10.1002/sctm.20-0083
11. Beasley MB. L'approccio del patologo al danno polmonare acuto. Arch Pathol Lab Med. 2010; 134(5):719-727. doi:10.1043/1543-2165-134.5.719
12. Liang B, Chen J, Li T, et al. Remissione clinica di un paziente COVID-19 criticamente malato trattato con cordone ombelicale umano. ChinaXiv. (09.05.20) Recuperato da: http://www.chinaxiv.org/user/download.htm?id=30285