Writing a Clinical Trial Protocol: Expert Tips

Autónomo redactor médico Laura Moro, MSc, PhD ofrece consejos de expertos para preparar un clinical trial protocol writing for biotech, pharma and dispositivo médico organizations. 

¿Qué es un protocolo de ensayo clínico?

Si participa en una investigación clínica, es posible que tenga que contribuir a la preparación de un protocolo de ensayo clínico. Un protocolo de ensayo clínico es un documento en el que se describe cómo se llevará a cabo un ensayo clínico will be conducted, including the objective(s), design, methodology, statistical considerations, and organization of the trial to guarantee the safety of the participants and the integrity of the collected data. The protocol also provides the background and rationale for conducting the study and the research questions that it addresses, as well as considerations on ethical issues. The format and content of clinical trial protocols are standardized and follow the directrices de buenas prácticas clínicas (BPC) (publicado por primera vez en 1995, actualizado por última vez en 2016) según la Conferencia Internacional sobre Armonización de los Requisitos Técnicos para el Registro de Productos Farmacéuticos de Uso Humano (ICH).

¿Por qué es necesario el protocolo del ensayo clínico?

El protocolo es una herramienta clave de control de calidad para todos los aspectos de un ensayo clínico, siendo necesario por varias razones:

• Garantiza la salud y la seguridad de todos los participantes en el estudio
• It proporciona un plan de estudio preciso
• It define y gestiona el ensayo, por lo que debe ser seguido estrictamente por todos los investigadores del estudio
• IGarantiza la integridad de los datos, permitiendo la combinación y comparación de datos entre todos los investigadores y/o centros de estudio
• It informa a los administradores del estudio, que suelen ser una organización de investigación por contrato (CRO)
• IEs necesario obtener la aprobación ética de un Comité de Ética de la Investigación o de una Junta de Revisión Institucional (IRB)

Preparación del protocolo del ensayo clínico

The protocol synopsis is the basis to write the complete clinical trial protocol, being usually developed by the sponsor or the sponsor together with the CRO. The synopsis is a short document listing the primary and secondary objectives of the clinical study and providing an overview of the study design and details about treatment(s). You can find an example of protocol synopsis from the World Health Organization in this enlace.

La sinopsis del protocolo y el documento completo del protocolo deben prepararse siguiendo las plantillas conformes a la norma ICH E6 para garantizar la coherencia y la inclusión de todos los elementos clave. La sinopsis del protocolo incluye la siguiente información: título del estudio, producto, fase clínica, número de protocolo, indicación de la enfermedad, número de identificación del ensayo, información sobre el promotor y el investigador, e información sobre los centros clínicos. Además, la sinopsis describe los objetivos, el diseño del estudio, la población del estudio, el tamaño de la muestra, los criterios de elegibilidad (para la inclusión y la exclusión), el tratamiento, y el tipo y el momento de la evaluación basada en los objetivos (con un calendario o diagrama de flujo claro). Una definición precisa de los objetivos y del diseño del estudio aumenta la eficacia de la redacción y evita incoherencias. El cálculo del tamaño de la muestra debe basarse en el objetivo principal, y los objetivos adicionales deben clasificarse como secundarios.

Después de preparar la sinopsis del protocolo, se puede desarrollar el protocolo completo. El protocolo completo incluye elementos adicionales (enumerados a continuación), como la introducción (incluidos los datos clínicos y no clínicos), la justificación, una descripción más detallada de las evaluaciones, la descripción de los métodos estadísticos, los tratamientos previos o concomitantes y las condiciones en las que es necesario suspender o cancelar el estudio.

Temas incluidos en el protocolo de un ensayo clínico

El Sitio web de la ICH informa de la lista completa de temas que deben incluirse en el protocolo. Tenga en cuenta que la información específica del centro puede proporcionarse en un acuerdo separado, y que parte de la información que se enumera a continuación puede figurar en otros documentos de referencia del protocolo, como un folleto del investigador. Se han desarrollado diferentes directrices específicas en función del diseño del estudio previsto, la mayoría de las cuales contienen una lista completa de los elementos que deben cubrirse. Como ejemplo, puede descargar una plantilla de protocolo genérica del Programa de Evaluación de Terapias del Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos aquí.

1.  Página del título (información general)
   Incluyendo el título del protocolo; el número de identificación del protocolo; la fecha; las posibles enmiendas (más información sobre las enmiendas en una sección posterior); el nombre y los datos de contacto del patrocinador, el monitor, el experto médico, el investigador y otras instituciones implicadas.
2. Información de fondo
   Incluyendo el nombre y la descripción del (los) producto(s) en investigación; un resumen de los resultados de los estudios no clínicos y de otros estudios clínicos; los riesgos y beneficios conocidos y potenciales; la descripción de la vía de administración y la dosis; la declaración que garantice el cumplimiento del protocolo, las BPC y los requisitos reglamentarios; la descripción de la población; las referencias a la literatura pertinente.
3. Objetivos/propósito
   Una descripción detallada de los objetivos y la finalidad del ensayo.
4. Diseño del estudio
   Incluyendo información sobre los criterios de valoración primarios y secundarios, descripción del diseño del ensayo, descripción de las medidas para minimizar el sesgo (incluyendo la aleatorización y el cegamiento), descripción del régimen de tratamiento y dosificación, duración prevista de la participación de los sujetos, descripción de los criterios de interrupción, procedimientos de rendición de cuentas, etc.
5. Selección y exclusión de sujetos
   Explicación de los criterios de inclusión, exclusión y retirada, así como de los procedimientos de retirada.
6.  Tratamiento de los sujetos
   Información sobre el tratamiento (nombre del producto, dosis, esquema de dosificación, vía, período de tratamiento, seguimiento), otros medicamentos/tratamientos permitidos o no permitidos, procedimientos para controlar el cumplimiento.
7.  Evaluación de la eficacia
   Especificación de los parámetros de eficacia, así como de los métodos y el calendario para su evaluación, registro y análisis.
8.  Evaluación de la seguridad
   Especificación de los parámetros de seguridad; métodos y plazos para la evaluación, el registro y el análisis de los parámetros de seguridad; notificación y seguimiento tras los acontecimientos adversos.
9.  Estadísticas
   Description of statistical methods to be employed; sample size; termination criteria; procedures for accounting for missing, unused, and spurious data; procedures for reporting any deviation; selection of subjects to be included in the analyses.
10.  Acceso directo a los datos/documentos de origen
    El promotor debe asegurarse de que se especifica en el protocolo (o en otro acuerdo escrito) que el investigador o los investigadores/la institución permitirán la supervisión, las auditorías, la revisión del CEI y las inspecciones reglamentarias relacionadas con el ensayo, proporcionando acceso directo a los datos y documentos de origen.
11. Control y garantía de calidad
    Descripción de los sistemas de garantía y control de calidad aplicados para garantizar la calidad de los datos (incluyendo cualquier sesión de formación, seguimiento de los investigadores, manuales de instrucciones, uso de procedimientos de auditoría interna o externa independientes, etc.).
12.  Ética
    Descripción de las consideraciones éticas relacionadas con el ensayo, explicando el cumplimiento de las normas éticas. Debe explicar, por ejemplo, cómo está abordando adecuadamente las preocupaciones éticas pertinentes y cumpliendo los requisitos reglamentarios aplicables al ensayo en una situación de emergencia (como cuando no es posible el consentimiento previo del participante). Puede leer el documento de la UE sobre las consideraciones éticas para los ensayos de medicamentos realizados con la población pediátrica en este enlace.
13. Tratamiento de datos y mantenimiento de registros
    Esta sección garantiza que el sistema o sistemas de procesamiento electrónico de datos se ajustan a los requisitos establecidos por el promotor en cuanto a integridad, exactitud, fiabilidad y coherencia del rendimiento previsto. Debe mencionar si se ha establecido un comité independiente de seguimiento de datos para evaluar el progreso del ensayo.
14.  Financiación y seguros
    Detalles sobre la financiación del ensayo y el seguro del participante en el ensayo clínico que es obligatorio en muchos países.
15.  Política de publicaciones
    Descripción de las políticas de publicación de datos clínicos (por ejemplo, manuscritos, resúmenes, carteles, presentaciones orales y artículos de revisión publicados por revistas científicas revisadas por pares o presentados en reuniones y congresos científicos), declarando la adhesión a la BPC y a las directrices aplicables. (Nota: los temas 13-15 deben incluirse en el protocolo si no se abordan en un acuerdo separado).
16.  Calendario/flujograma del proyecto
    Descripción del cronograma, incluyendo el inicio y el final previstos del ensayo.
17.   Referencias
18.   Suplementos/apéndices

Un esfuerzo de equipo

Los protocolos de los ensayos clínicos no suelen ser elaborados por una sola persona. En su lugar, los redacta un equipo multidisciplinar que suele incluir a un experto médico, un estadístico, un experto en farmacocinética, el coordinador de investigación clínica, el director del proyecto, y un redactor médico que incluye todas las aportaciones en un documento final, entre otros expertos.

• El experto en medicina desempeña un papel destacado en la elaboración del documento, contribuyendo a secciones como el diseño del estudio, los objetivos y los puntos finales, los criterios de selección y los procedimientos de evaluación. El experto médico también aporta información sobre el uso de terapias concomitantes o las reglas de interrupción que deben aplicarse en los estudios de escalada de dosis. La función del perito médico no se suele externalizar.
• El estadístico realiza los cálculos para el tamaño de la muestra y la potencia del estudio (clave para determinar las diferencias clínicamente significativas entre los grupos de tratamiento) y contribuye al establecimiento de los objetivos y puntos finales. El estadístico es responsable de la aplicación de todos los procedimientos estadísticos y garantiza la minimización de la posible variabilidad del estudio. La función del estadístico puede subcontratarse a un estadístico autónomo o consultor de bioestadísticat.
• El experto en farmacocinética contribuye a la determinación de los objetivos y puntos finales, así como a los procedimientos de dosificación, especificando los requisitos farmacocinéticos esenciales del medicamento. Este experto también participa en el establecimiento de procedimientos estadísticos para la evaluación de los datos farmacocinéticos y en la determinación de las frecuencias de dosificación de los estudios de dosis única a los de dosis múltiple ascendente. El papel del experto en farmacocinética puede externalizarse.
• El coordinador de investigación clínica contribuye a la gestión y logística del ensayo clínico, incluida la seguridad del laboratorio y la logística de las muestras. Además, el coordinador también se encarga de determinar la viabilidad de las diferentes evaluaciones, preparando su calendario y descripción. La función del coordinador de investigación clínica no suele estar externalizada. 
• El director del proyecto es el encargado de elaborar los plazos detallados del protocolo y los requisitos para la puesta en marcha del estudio, además de supervisar la gestión de los datos. El director del proyecto también debe identificar las expectativas del patrocinador. El papel del gestor de proyectos se puede externalizar.
• Other people contributing to the clinical trial protocol include asuntos reglamentarios specialists (that guarantee the adoption of all regulatory guidances, liaise with health authorities, and submit the Investigational Medicinal Product Dossier); laboratory staff (that handles samples and performs laboratory procedures); and the asuntos médicos/farmacovigilancia experts that manage the reporting of adverse events. Algunas de estas funciones pueden subcontratarse.
• El redactor médicoCon las aportaciones del resto del equipo, elabora el protocolo del ensayo clínico, garantizando la coherencia de la información a lo largo de todo el documento. La función del redactor médico puede externalizarse.

La declaración SPIRIT

Para mejorar el contenido y la calidad de los protocolos, un grupo internacional de expertos elaboró los Elementos de Protocolo Estándar: Recomendaciones para los ensayos de intervención (SPIRIT) Declaración de 2013. La Declaración SPIRIT proporciona orientación en forma de lista de control of recommended items to include in a clinical trial protocol and related documents. The use of this guideline to write the study protocol optimizes the quality of reporting and facilitates the peer review process. SPIRIT has created an electronic tool (SPIRIT Electronic Protocol Tool & Resource, SEPTRE) para ayudar a los investigadores a producir protocolos de ensayos clínicos de alta calidad utilizando la guía SPIRIT.

Desviaciones, violaciones y/o modificaciones del protocolo

Desviaciones del protocolo se definen como cambios accidentales o no intencionados en el protocolo, o el incumplimiento del protocolo de investigación, que no aumentan el riesgo ni disminuyen el beneficio, o no tienen un efecto significativo en los derechos, la seguridad o el bienestar del sujeto, y/o en la integridad de los datos. Las desviaciones del protocolo son el resultado de la acción del sujeto o del personal de investigación. Algunos ejemplos de desviaciones del protocolo son la reprogramación de la visita del estudio o la no recogida de un cuestionario auxiliar de autoinforme. Un ejemplo de desviación del protocolo es la medición de los signos vitales antes de obtener el consentimiento informado.

Las desviaciones del protocolo deben distinguirse de violaciones del protocoloSon cambios accidentales o no intencionales al protocolo, o el incumplimiento del protocolo aprobado por el CEI, sin la aprobación previa del patrocinador y del CEI. Las violaciones generalmente aumentan el riesgo o disminuyen el beneficio, afectan los derechos, seguridad o bienestar del sujeto o la integridad de los datos. Ejemplos de violaciones al protocolo incluyen el uso de un consentimiento informado inadecuado, la inscripción de sujetos que no cumplen con los criterios de inclusión y/o exclusión, el uso de medicamentos prohibidos, etc.

Las modificaciones del protocolo que tengan un impacto potencial en el desarrollo del estudio, en el beneficio potencial del paciente o que puedan afectar a la seguridad del mismo (incluyendo cambios en los objetivos del estudio, en el diseño del estudio, en la población de pacientes, en los criterios de elegibilidad, en el tamaño de las muestras, en los procedimientos del estudio o en aspectos administrativos significativos) requieren un modificación formal al protocolo. Algunos ejemplos de cambios en el protocolo que deben notificarse son el aumento de la dosis del fármaco o de la duración de la exposición al mismo, el aumento significativo del número de sujetos que se van a inscribir, los nuevos procedimientos de prueba o la inclusión de un nuevo investigador en los estudios multicéntricos. A modo de ejemplo, el formulario de notificación de modificación sustancial en la UE puede encontrarse aquí.

Por otro lado, las correcciones y/o aclaraciones menores que no afectan a la forma de realizar el estudio se consideran cambios administrativos y deben documentarse en un memorando.

Consejos para redactar un protocolo de ensayo clínico

Dado que el protocolo del ensayo clínico es el documento más importante que garantiza la comunicación de los aspectos críticos del ensayo a todas las partes interesadas, deberá invertir suficiente tiempo en su elaboración. Además, debe prestar especial atención a los objetivos del estudio, el diseño y el tipo y el calendario de las evaluaciones, evitando posibles incoherencias en el documento final. Un protocolo bien redactado y detallado aumenta la probabilidad de obtener datos de alta fidelidad, minimiza la necesidad de modificar el protocolo y facilita la preparación de otros documentos, como los protocolos de investigación, manuscript writing, presentaciones, etc.

Algunos datos relevantes consejos para clinical trial protocol writing include:

• Siga siempre las directrices de contenido del protocolo y aborde todos los puntos incluidos en la directriz.
• Los antecedentes del protocolo deben mencionar todos los datos preclínicos y clínicos pertinentes, incluidos los publicados y los no publicados.
• Todas las actividades relacionadas con la investigación deben estar detalladas en el protocolo y en el formulario de consentimiento. Es importante garantizar la coherencia de ambos documentos. Además, las actividades relacionadas con la investigación deben estar vinculadas a un objetivo de investigación.
• Describa detalladamente todas las actividades del estudio a las que se someterán los participantes.
• Obtener una revisión independiente del protocolo por parte de colegas que no estén directamente involucrados en el plan de investigación puede ser muy útil. Puede ayudar a identificar aspectos potencialmente "poco claros", en los que las agencias reguladoras y el CEI también pueden tener dificultades.
• Considere las perspectivas de las agencias reguladoras (centradas principalmente en el "bien público") y del CEI (preocupado por los derechos y el bienestar de los sujetos individuales). Ambas perspectivas son complementarias pero distintas. Hay que minimizar los procedimientos o tratamientos invasivos. La minimización de los riesgos es particularmente importante en los niños y otras poblaciones vulnerables. En algunos casos, puede ser necesario solicitar el asesoramiento de un consultor de reglamentación de la JRI.

La importancia de la disponibilidad pública de los protocolos de los ensayos clínicos

Protocol sharing can facilitate the critical appraisal of ensayos clínicos (both the internal and external validity) and help to identify and prevent a selective reporting of outcomes and analyses. Making protocols publicly available increases the transparency of research while enabling scientists and prospective participants to learn about ongoing clinical trials. However, protocol sharing remains relatively rare (you can read more about the challenges aquí). Varias revistas de acceso abierto fomentan la presentación y publicación de protocolos, como Ensayos (donde se han publicado más de la mitad de los protocolos de ensayos disponibles públicamente. Ensayos también promueve el uso de un modelo de protocolo estructurado para los ensayos aleatorios), BMJ Openy Protocolos de investigación de JMIR. Tenga en cuenta que varias revistas médicas -como The Lancet y PLOS Medicine- exigen la inclusión de los protocolos de los ensayos clínicos cuando se presenta un artículo de investigación clínica.

Redactar con precisión su protocolo de ensayo clínico y ponerlo a disposición del público beneficiará en gran medida a los pacientes y a otros usuarios de las pruebas de los ensayos clínicos.

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Referencias y recursos adicionales:

• Al-Jundi A. and Sakka S. Protocol Writing in Clinical Research. J Clin Diagn Res. 2016 Nov; 10(11): ZE10–ZE13.
• Chan AW. y Hróbjartsson A. Promoción del acceso público a los protocolos de los ensayos clínicos: retos y recomendaciones. Trials. 2018; 19: 116.
• Chen AW., et al. Declaración SPIRIT 2013: definición de los elementos del protocolo estándar para los ensayos clínicos. Ann Intern Med. 2013 Feb 5;158(3):200-7.
• Chen AW., et al. Explicación y elaboración de SPIRIT 2013: guía para protocolos de ensayos clínicos. BMJ. 2013 Jan 8;346:e7586
• Cipriani A. y Barbui C. ¿Qué es un protocolo de ensayo clínico? Epidemiol Psichiatr Soc. 2010 abr-jun;19(2):116-7.
• Desarrollo de protocolos de ensayos clínicos (última revisión 2017). Clinical Research Resource HUB, UCSF.
• Directrices para el diseño de un protocolo de estudio clínico. Clinical Research Resource HUB, UCSF.
• van Bavel E. Enfoque multidisciplinar de la redacción de protocolos. Ensayos clínicos aplicados, 2016