Stammzellen: Eine mögliche therapeutische Alternative für die Behandlung von COVID-19

In jüngster Zeit wurde die Welt von einer der tödlichsten Pandemien, SARS-nCoV-2 oder COVID-19, heimgesucht. In einem solchen Szenario befinden sich führende Pharmaunternehmen und Wissenschaftler in einem Wettlauf, um ein Heilmittel für die Krankheit zu entwickeln. Mesenchymale Stammzellen oder die Verwendung von MSZ sind eine dieser Behandlungsstrategien gegen COVID-19. In diesem Zusammenhang bietet der vorliegende Artikel einen umfassenden Überblick über die Verwendung von MSZ für die Behandlung von COVID-19. 

Pathogenese von COVID-19

Abbildung 1: Rezeptor-Spike-Protein-Interaktion. (Angepasst von Golchin A et al.)
Anmerkung: CTD: C-terminale Domäne; NTD: N-terminale Domäne; RBD: Rezeptor-bindende Domäne
Die Pathogenese (Abb. 1) von SARS-CoV-2 wird hauptsächlich durch sein Spike (S)-Protein entfaltet. Das S-Protein des Virus erkennt den Angiotensin-I-Converting-Enzyme-2 (ACE2)-Rezeptor und dringt in die Zelle seines Wirts ein. Sobald es in die Zelle eingedrungen ist, produziert das Immunsystem des Körpers eine große Anzahl von Zytokinen (IL-2, IL-6, IL-7, GSCF, IP10, MCP1, MIP1A und TNFα), um das Virus zu töten. Die Freisetzung dieser Entzündungsfaktoren führt zu einer schweren Zytokinsturmein Phänomen, das zu Ödemen, Syndromen multipler Organdysfunktion führt (MODS)Akutes Atemnotsyndrom (ARDS), Verarmung der Immunzellen und Tod. (1-3) 

Until now, there is no consensus among Gesundheitswesen authorities on the clinical classification of COVID-19, however, most agree that the disease range between its mild to severe or critically severe forms. (4,5)

Anmerkung: ACE-2-Rezeptoren sind im Herzen, in der Leber, im AT2 der Lunge, im Verdauungsorgan, in der Niere und in fast allen Endothel- und glatten Muskelzellen vorhanden.
IL: Interleukin;  GSCF: Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor; IP: Induziertes Protein; MCP: Monozyten-Chemoattraktives Protein; MIP: Entzündungsproteine aus Makrophagen; TNF: Tumor-Nekrose-Faktor

Die Rolle von Stammzellen im Kampf gegen COVID-19

Gegenwärtig ist Remdesivir das einzige Medikament, das von der USFDA eine "Notfallzulassung" erhalten hat. Allerdings gibt es nur wenige Informationen über seine Sicherheit und Wirksamkeit. (6) Daher müssen Alternativen zur Verwendung von Remdesivir in Betracht gezogen werden. Die Verwendung von MSZ durch intravenöse Infusion (der bevorzugte Weg) hat sich bei der Behandlung von COVID-19 über immunregulatorische Funktionen als sicher und wirksam erwiesen (1, 7-10), wie in Tabelle 1 beschrieben.

Tabelle 1: Reaktion von MSZ auf die für COVID-19 verantwortlichen pathogenen Wege

Klinische Beweise für die Verwendung von MSZ bei COVID-19

Derzeit gibt es nur eine Handvoll von Präklinisch Studien haben die Auswirkungen von MSC auf Tiermodelle von Atemwegsvirusinfektionen untersucht. Außerdem haben diese Studien sind beschränkt auf Influenzaviren und haben zu widersprüchlichen Ergebnissen führte. Eine solche Situation erforderte also die Verwendung von MSZ am Menschen (Tabelle 2) mit Coronavirus-Infektionen der Atemwege.

Tabelle 2: Beweise über die Verwendung von MSZ zur Behandlung von COVID-19. (8,12)

*CXCR3+CD4+T-Zellen, CXCR3+CD8+T-Zellen und CXCR3+NK-Zellen; ** ein traditionelles chinesisches medizinisches Präparat
Anmerkung: DC: Dendritische Zellen; UC-MSCS: MSCs aus der Nabelschnur; IFN: Interferon; CRP: C - Reaktives Protein; ALT: Alanin-Aminotransferase; AST: Aspartat-Aminotransferase; I.V: Intravenös

Eine umfassende Analyse der Studien hat gezeigt, dass intravenös verabreichte MSZ für die Behandlung von Patienten mit schweren oder kritisch schweren Formen der Krankheit sicher und wirksam sind. Man muss jedoch die Ergebnisse der derzeit laufenden Studien berücksichtigen, um die oben genannte Tatsache vollständig zu bestätigen.

Presently there are around 20 klinische Studien (n) that are in the research pipeline for furthering our knowledge on the role of MSC in COVID-19. (7) These trials can be categorized as those using:

1. MSCs (n=8, mit rund 396 Teilnehmern)
2. MSC-Derivate (n=12; mit rund 561 Teilnehmern)

Außerdem sind einige der Potenzielle Quellen für MSCs in diesen Studien verwendet werden, UC-MSCs, UCB-MSCs, UC-Wharton's Jelly MSCs, UC-MSCs-CM, AT-MSCs Exo. Weitere Informationen über die laufenden klinischen Studien erhalten Sie bei der Plattform der Weltgesundheitsorganisation - Internationales Register für klinische Studien (WHO-ICTRP).

Anmerkung: UCB-MSCs: MSCs aus Nabelschnurblut, CM: Konditioniertes Medium, AT-MSCs Exo:  Fettgewebe-MSCs Exosomen. 

Schlussfolgerung 

Die weltweite Pandemie hat zu einem dringenden Bedarf an neuen Therapien geführt. In diesem Zusammenhang ist es von entscheidender Bedeutung, die begrenzten verfügbaren Daten vorsichtig und sorgfältig zu nutzen und dabei hohe Standards für die Begründung und angemessen konzipierte Untersuchungen einzuhalten, um einen möglichen Missbrauch von Stammzellen in diesen verzweifelten Zeiten zu vermeiden.

Danksagungen

The author wishes to honor the efforts of healthcare workers, the International Society for Cellular Therapy (ISCT), the International Society for Stem Cell Research (ISSCR), and other scientific organizations that have taken leadership positions in this arena. He would also like to thank Sara Ahmed Zaki, (Freelance Medizinischer Redakteur; Egypt) for helping out with the peer-review of the article.

Referenzen

1. Atluri S, Manchikanti L, Hirsch JA. Expandierte mesenchymale Stammzellen aus der Nabelschnur (UC-MSCs) als therapeutische Strategie bei der Behandlung von Patienten mit kritischem COVID-19: The Case for Compassionate Use. Pain Physician. 2020;23(2): E71-E83.
2. Sun X, Wang T, Cai D, et al. Cytokine storm intervention in the early stages of COVID-19 pneumonia. Cytokine Growth Factor Rev. 2020; S1359-6101(20):30048-4. doi: 10.1016/j.cytogfr.2020.04.002
3. Diao Bo, Wang Chenhui, Tan Yingjun et al. Reduktion und funktionelle Erschöpfung von T-Zellen bei Patienten mit Coronavirus-Erkrankung 2019 (COVID-19). Frontiers in Immunology. 2020; 11: 827. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.00827
4. Bari E, Ferrarotti I, Saracino L, Perteghella S, Torre ML, Corsico AG. Mesenchymale stromale Zellsekretome für schwere COVID-19-Infektionen: Voraussetzungen für den therapeutischen Einsatz. Cells. 2020;9(4):E924. doi:10.3390/cells9040924
5. Leitfaden für den angemessenen Umgang mit verdächtigen/bestätigten Fällen von COVID-19. Ministerium für Gesundheit und Familienwohlfahrt. (07.05.20). Abgerufen von: https://www.mohfw.gov.in/pdf/FinalGuidanceonMangaementofCovidcasesversion2.pdf 
6. Coronavirus (COVID-19) Update: FDA erteilt Notfallzulassung für potenzielle COVID-19-Behandlung. U.S. Food and Drug Administration. (07.05.20). Abgerufen von: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-issues-emergency-use-authorization-potential-covid-19-treatment 
7. Khoury M, Cuenca J, Cruz FF, Figueroa FE, Rocco PRM, Weiss DJ. Aktueller Stand der zellbasierten Therapien für Virusinfektionen der Atemwege: Anwendbarkeit auf COVID-19 [veröffentlicht online vor der Druckausgabe, 2020 Apr 7]. Eur Respir J. 2020;2000858. doi:10.1183/13993003.00858-2020
8. Leng Z, Zhu R, Hou W, et al. Transplantation von ACE2- Mesenchymalen Stammzellen verbessert das Ergebnis von Patienten mit COVID-19 Pneumonie. Aging Dis. 2020;11(2):216-228. doi:10.14336/AD.2020.0228
9. Golchin A, Seyedjafari E, Ardeshirylajimi A. Mesenchymale Stammzelltherapie für COVID-19: Gegenwart oder Zukunft [veröffentlicht online vor der Druckausgabe, 2020 Apr 13]. Stem Cell Rev Rep. 2020;1-7. 
10. Ji F, Li L, Li Z, Jin Y, Liu W. Mesenchymale Stammzellen als potenzielle Behandlung für schwerkranke Patienten mit Coronavirus-Erkrankung 2019 [veröffentlicht online vor dem Druck, 2020 Apr 22]. Stem Cells Transl Med. 2020;10.1002/sctm.20-0083. doi:10.1002/sctm.20-0083
11. Beasley MB. Der Ansatz des Pathologen bei akuter Lungenverletzung. Arch Pathol Lab Med. 2010; 134(5):719-727. doi:10.1043/1543-2165-134.5.719
12. Liang B, Chen J, Li T, et al. Klinische Remission eines schwerkranken COVID-19-Patienten, der mit menschlicher Nabelschnur behandelt wurde. ChinaXiv. (09.05.20) Abgerufen von: http://www.chinaxiv.org/user/download.htm?id=30285