Klinische Prüfungen für Medizinprodukte: 5 Expertentipps

Shrinidh Joshi, erfahren Berater für klinische Forschung und medizinischer Autor, provides 5 best practices to keep in mind while conducting klinische Studien for medical devices. 

Medizinprodukte spielen eine entscheidende Rolle für das Leben und die Gesundheit von Millionen von Menschen weltweit. Von alltäglichen Haushaltsgegenständen wie oralen Thermometern bis hin zu komplexen Implantaten wie Tiefenhirnstimulatoren verlassen sich Patienten und die Öffentlichkeit darauf, dass die Regulierungsbehörden sicherstellen, dass legal vermarktete Medizinprodukte nachweislich sicher und wirksam sind. Die Website Medizinisches Gerät sector has become increasingly important for the Gesundheitswesen of citizens, with an immense influence on expenditure. For example, in the European Union (EU) alone, this sector employs approximately 675,000 people, generates €110 billion in sales, representing over 25,000 companies, of which 95% are small and medium-sized enterprises [1]. While strict regulatory procedures exist for pharmaceuticals, there are rigorous regulations laid down by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) and EU’s Medizinisches Gerät Directive (MDD)only for class IIb and class III medical devices (i.e. medium and high-risk medical devices such as implantable medical devices or in vitro diagnostic devices). Regulators expect data that are provided by device manufacturers to reflect the risk profile of the device and need more crucial clinical evaluation before market approval [2]. Higher-risk and innovative moderate-risk devices (approximately 4%of all medical devices), which generally require the clinical evidence to show that the benefits of technology outweigh its risks are the primary focus of this article.

Klinische Nachweise für Medizinprodukte sind oft von entscheidender Bedeutung, nicht nur um die Sicherheit und Wirksamkeit des Produkts zu belegen, sondern auch um Kliniker und Patienten über die bevorzugte Verwendung des Produkts im vermarkteten klinischen Umfeld zu informieren. Die Regulierungsbehörden fordern mehr klinische Nachweise, weil sie mehr davon sehen wollen, bevor sie die Marktzulassung erteilen. Nicht nur die Aufsichtsbehörden, sondern auch die Kostenträger verlangen mehr davon, um die Behauptungen über den Produktwert zu untermauern und die Kostenerstattung zu genehmigen. Sogar Gesundheitssysteme und Ärzte verlangen mehr davon, wenn sie Kaufentscheidungen treffen. Diese Nachfrage nach klinischen Nachweisen von verschiedenen Interessengruppen zwingt die Medizinproduktehersteller, mehr klinische Daten über ihre Produkte zu sammeln als je zuvor. Die Unternehmen reagieren auf diesen Druck, indem sie mehr klinische Studien und Fokusgruppenstudien durchführen und in Echtzeit mit Änderungen an der Betaversion ihrer Medizinprodukte reagieren. Der neueste Trend ist, dass sich Medizintechnikunternehmen zunehmend an klinische Studien um ihre Produkte von denen der Wettbewerber zu unterscheiden und ihre Chancen auf dem Markt zu verbessern.

Hier sind 5 wichtige Tipps für die Durchführung klinische Prüfungen für Medizinprodukte. 

1. Verblendung

Die Verblindung ist ein wichtiges Element in allen klinischen Prüfungen; sie verringert die durch die Subjektivität des Beobachters, des Arztes oder des Patienten bedingte Messverzerrung. Aus ethischen oder praktischen Gründen ist die Verblindung bei randomisierten klinischen Prüfungen von Medizinprodukten oft schwieriger durchzuführen als bei randomisierten pharmakologischen klinischen Prüfungen. Unternehmen, die Medizinprodukte herstellen, müssen bedenken, dass, wenn es nicht möglich ist, medizinisches Fachpersonal zu blenden, eine blinde Bewertung des Ergebnisses mit erfahrenen und geschulten Mitarbeitern als Ergebnisbewerter geplant werden sollte. Die Datenverwalter, der Bewertungsausschuss, der unabhängige Datenüberwachungs- und Sicherheitsausschuss, die Statistiker und die Verfasser der Schlussfolgerungen sollten ebenfalls verblindet sein [3]. Wird die Verblindung nicht angewendet, müssen die Medizinproduktehersteller und die für die klinische Prüfung zuständigen Stellen die Gründe für die fehlende Verblindung angeben und die Einschränkungen bei der Berichterstattung über die Ergebnisse erörtern.Da die Verblindung der Patienten und des Prüfpersonals bei einigen Medizinprodukteprüfungen seltener möglich ist, müssen objektive Ergebnisse gewählt werden. Wenn sie sich für eine neuartige Technik entscheiden, müssen sie sicherstellen, dass der Verblindungsprozess selbst nicht zu einer Verzerrung führt, indem er die Fähigkeit zur genauen Bewertung des Ergebnisses beeinträchtigt. Jede neue Verblindungstechnik sollte 3 Eigenschaften aufweisen: 1.) erfolgreiches Verbergen der Gruppenzuordnung, 2.) keine Beeinträchtigung der Fähigkeit, die Ergebnisse genau zu bewerten, und 3.) Akzeptanz durch die Personen, die die Ergebnisse bewerten [4].

Trotz sorgfältiger Abwägung der Methoden zur Erblindung von Personen in klinische Prüfungen von MedizinproduktenEs wird immer wieder Situationen geben, in denen einige oder alle Personengruppen aus ethischen Gründen nicht verblindet werden können. Medizintechnikunternehmen müssen diese Realität akzeptieren und andere Strategien zur Minimierung von Voreingenommenheit einführen, wenn eine Verblindung nicht möglich ist.

2. Auslagerung von Arbeiten an Experten 

Es ist ein branchenweiter Trend, dass die meisten Hersteller von Medizinprodukten nicht über die internen Ressourcen und das Fachwissen verfügen, um eine vollständige klinische Prüfung intern durchzuführen. Ein großes Medizintechnikunternehmen kann zwar über ein internes klinisches Entwicklungsteam verfügen, das bei der Durchführung klinischer Studien helfen kann, doch für kleine Medizintechnikunternehmen, die nur über eine geringe Bandbreite, Erfahrung und Fehlertoleranz verfügen, kann der Erfolg oder Misserfolg einer klinischen Studie sehr entscheidend sein, und manchmal bedeutet eine klinische Studie für ein kleines Unternehmen Leben oder Tod.

As a result, we are witnessing a corresponding rise in the outsourcing of clinical services to contract research organizations (CROs). Medical device companies are turning to CROs for assistance with clinical operations management, investigator recruitment, clinical monitoring, data management, biostatistische AnalyseStrategie für Gesundheitsökonomie und Ergebnisse, Qualitätssicherung, behördliche Zulassungund andere Bedürfnisse. Der wichtigste Faktor bei der Auswahl eines Anbieters klinischer Dienstleistungen oder eines CRO ist die Erfahrung mit klinischen Prüfungen von Medizinprodukten oder das Fachwissen in diesem Bereich.

Eine neue Art des Arbeitens ist die Auslagerung von Arbeiten an Experten auf Abruf. Dies ist besonders für kleine Unternehmen von Vorteil, die sich die hohen Kosten und Managementausgaben für die Zusammenarbeit mit CROs oder traditionellen Beratungsunternehmen nicht leisten können. Die Beauftragung einzelner Berater für Medizinprodukte kann Ihnen helfen, Zeit und Kosten zu sparen, während Sie gleichzeitig mit Experten direkt zusammenarbeiten, um die Ergebnisse anzupassen. Von Experten für FDA-Einreichungen zu Autoren für medizinische Inhaltebieten Fachleute aus der Medizintechnikbranche ihre Dienste auf freiberuflicher Basis an.

3. Ergebnisbewertung für klinische Prüfungen von Medizinprodukten

Die Definition relevanter Ergebnisse für klinische Prüfungen von Medizinprodukten ist komplex. Dies liegt zum einen an der großen Vielfalt an Komplexität und Anwendungen bei den verschiedenen Arten von Medizinprodukten wie Herzschrittmachern, Insulinpumpen, OP-Monitoren, Defibrillatoren und chirurgischen Instrumenten und zum anderen an der großen Vielfalt an potenziell relevanten Ergebnissen. Ein Hindernis, das speziell die Medizinprodukteindustrie betrifft, ist das Fehlen eines gemeinsamen Verständnisses des Konzepts der Outcomes. In klinischen Studien mit Medizinprodukten werden herkömmliche Ergebnisse wie Überlebensrate, Komplikationsrate oder Surrogate (Biomarker, bildgebende Verfahren und Omics) werden anstelle der angemesseneren hermeneutischen Ergebnismaße wie Lebensqualität, Autonomie, Beschwerden, Behinderung und Lebenszufriedenheit verwendet. Dies bedeutet nicht, dass spezifische Ergebnisse für die Funktionalität von Medizinprodukten wie Geräteversagen, Gerätebruch, Geräteverrutschen, Migration des Geräts oder Lockerung der Schraube usw. ausgeschlossen werden. Es ist wichtig zu verstehen, dass ein hermeneutisches Outcome-Maß ein Konzept ist, nicht nur ein Begriff mit einer mechanischen Definition.

Von der Industrie finanzierte Studien über Medizinprodukte neigen dazu, positive Ergebnisse zu melden und bei nicht signifikanten Testergebnissen zu Gunsten von experimentellen Maßnahmen zu entscheiden [5]. Die Beteiligung der Industrie ist zwar notwendig, um die Technologie zu verbessern und die Innovation von Medizinprodukten voranzutreiben, sie muss jedoch wissenschaftlich fundiert und völlig transparent sein.

4. Frühzeitige wissenschaftliche Beratung und Expertengremien

Die Medizintechnik industry is dominated by large numbers of Subject Matter Experts (SMEs). They are not trained in running trials or in trial methodology, but have a high output of diverse and innovative products. Access to early scientific advice, especially for smaller companies and academia, needs to be as easy and affordable as possible. Early scientific advice about the clinical development strategy and clinical trials for their devices is wished for. Engaging in the relationship in a meaningful way early helps align on SOP (standard operating procedure) and technology.

5. FDA/MDR-Vorschriften für klinische Prüfungen von Medizinprodukten

Die oben genannten Tipps stellen nur einen Bruchteil der bewährten Verfahren für klinische Prüfungen für Hersteller von Medizinprodukten dar. Abgesehen von diesen wichtigen Tipps ist auch die Einhaltung der rechtlichen und ethischen Anforderungen sehr wichtig. Die neue Verordnung über Medizinprodukte erlegt allen beteiligten Wirtschaftsakteuren, wie Medizinprodukteherstellern, Bevollmächtigten, Importeuren und Händlern, mehr Verantwortung und klar definierte Interaktionen auf. Vielen europäischen und nordamerikanischen Medizintechnikunternehmen fehlt die Infrastruktur, um ihren Verpflichtungen in vollem Umfang nachkommen zu können.

US-FDA-Vorschriften für Medizinprodukte

In den USA werden Medizinprodukte von der FDA reguliert. Klinische Studien mit Medizinprodukten werden in den USA in Studien mit signifikantem Risiko (SR) und Studien mit nicht signifikantem Risiko (NSR) unterteilt. Für die Durchführung einer SR-Gerätestudie ist ein IDE-Antrag (Investigational Device Exemption) erforderlich. Die Sponsoren müssen vor Beginn der Studie die Genehmigung sowohl der FDA als auch eines institutionellen Prüfungsausschusses (IRB) einholen. Obwohl für NSR-Gerätestudien nur die Genehmigung des IRB erforderlich ist, müssen die Sponsoren die abgekürzten IDE-Anforderungen erfüllen, z. B. Kennzeichnung, Einwilligung nach Aufklärung, Überwachung und Aufzeichnungen während der Studie. Es gibt zwei grundlegende regulatorische Wege innerhalb der FDA, um ein Gerät auf den Markt zu bringen: Pre-Market Approval (PMA) und 510(k). Im Rahmen des 510(k)-Verfahrens muss der Hersteller nachweisen, dass das Gerät im Wesentlichen gleichwertig" mit einem Prädikatsprodukt ist. Für die Zulassung eines PMA-Produkts muss der Hersteller in der Regel Daten aus einer Zulassungsstudie vorlegen. Dabei handelt es sich um große, multizentrische, randomisierte klinische Studien. An diesen Studien nehmen Hunderte bis Tausende von Patienten teil, und ihre Durchführung kostet Dutzende von Millionen von Dollar.

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EU-MDR-Verordnungen für Medizinprodukte

In der EU unterscheidet sich das Zulassungsverfahren für Medizinprodukte stark von dem in den USA. Verordnung über Medizinprodukte (MDR) (2017/745) und IVDR (2017/746). Diese ersetzen die drei früheren EU-Richtlinien 90/385/EWG über aktive implantierbare medizinische Geräte (AIMDD), 93/42/EWG über Medizinprodukte (MDD) und 98/79/EG über In-vitro-Diagnostika (IVDMD). Trotz der Einführung eines gemeinsamen Rechtsrahmens in Europa hat jeder Mitgliedstaat seine eigene zuständige Behörde, die für die Verwaltung von Medizinprodukten verantwortlich ist.

Als Teil der Grundlegenden Anforderungen in der EU muss für alle Medizinprodukte eine klinische Bewertung gemäß Richtlinie93/42/EWG Anhang X oder Richtlinie 90/385/EWG Anhang 7 durchgeführt werden. Gemäß MEDDEV 2.7.1 Revision 4, die am 1. Juli 2016 veröffentlicht wurde, müssen Hersteller von Hochrisiko- oder neuen Produkten ihre Berichte zur klinischen Bewertung (CER) jährlich, im Gegensatz zu 2 bis 5 Jahren bei anderen Geräten.

Um eine CE-Kennzeichnung zu erhalten, muss ein Medizinprodukt der Klasse III lediglich seine Sicherheit und Leistung, nicht aber unbedingt seine Wirksamkeit nachweisen. Die Einhaltung dieser Norm kann in der Regel mit wesentlich einfacheren und kostengünstigeren klinischen Prüfungen nachgewiesen werden als von der FDA gefordert [6]. Aus diesem Grund ziehen es die Hersteller von Medizinprodukten in der Regel vor, ihre Produkte in der EU einzuführen, lange bevor sie die FDA-Zulassung beantragen.

Wie bereits erwähnt, konzentriert sich dieser Artikel nur auf die wichtigsten Überlegungen für klinische Prüfungen mit Medizinprodukten, und in der nachstehenden Tabelle sind die wichtigsten Tipps für klinische Prüfungen mit Medizinprodukten zusammengefasst.

Tabelle 1: Fünf Expertentipps für klinische Prüfungen von Medizinprodukten

5 Hauptmerkmale von klinischen Prüfungen für Medizinprodukte	Begründung
Weniger Teilnehmer als bei Arzneimittelprüfungen.	Endpunkte, die eine "angemessene Gewähr für Sicherheit und Wirksamkeit" bieten sollen, führen in der Regel zu bescheidenen Stichprobengrößen. In anderen Fällen schränken praktische Probleme die Möglichkeit der Durchführung größerer Studien ein.
Bei Studien zu Geräten ist es weniger wahrscheinlich, dass sie verblindet oder randomisiert sind als bei Arzneimittelstudien.	Eine Verblindung oder Randomisierung ist aufgrund der Beschaffenheit des Produkts oder der untersuchten Bedingung nicht praktikabel. Bei anderen Studien erlaubt die Erfahrung der FDA mit dem Produkttyp Ein-Gruppen-Studien, bei denen die Ergebnisse mit vereinbarten Leistungszielen oder festgelegten objektiven Leistungskriterien verglichen werden.
Das Gerätedesign oder das Verfahren kann während der Studie geändert werden.	In einigen Fällen können frühe klinische Ereignisse oder Rückmeldungen von Ärzten oder Patienten zu Änderungen des Geräts oder des Verfahrens führen. Für die Validierung der Änderungen sind möglicherweise zusätzliche klinische Daten erforderlich, die über den ursprünglichen Plan hinausgehen, aber es muss keine völlig neue Studie durchgeführt werden, wenn nachgewiesen werden kann, dass die Daten zum ursprünglichen Produkt oder Verfahren geeignet sind, genutzt zu werden.
In einigen Fällen können die vorhandenen Daten die voraussichtlichen Daten teilweise oder vollständig ersetzen. Versuchsdaten.	Regulierungsbehörden wie die FDA berücksichtigen die klinischen Daten, die außerhalb von prospektiven Studien für den speziellen Zweck der Unterstützung von Zulassungsanträgen verfügbar sind. Dies ist besonders relevant für die Prüfung erweiterter Indikationen für zugelassene Produkte in Fällen, in denen es eine Reihe von Belegen für die "Off-Label"-Verwendung gibt und in denen es schwierig oder sogar unethisch sein könnte, Teilnehmer nach dem Zufallsprinzip zuzuweisen.
Viele Geräteversuche bewerten iterative Verbesserungen zur vorherigen Generation Geräte.	Obwohl einige Produkte wirklich neu sind, besteht die Entwicklung von Produkten in der schrittweisen Verbesserung bestehender Technologien, da die klinische Erfahrung wächst und die Wissenschaft Fortschritte macht. In vielen Fällen sind klinische Daten erforderlich, um den Nutzen und die Risiken des neuen Produkts zu bewerten, aber nicht unbedingt so umfangreich wie bei dem ursprünglichen Produkt.

 

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Shrinidh Joshi has over 10+ years of experience in pharmaceutical, clinical, regulatory and medizinisches Schreiben. He has worked both within and outside academia, for companies such as University Health Network, Krembil Research Institute, Sun Pharma, Virgilant, CannTrust and ThermoFisher Scientific. His expertise focuses on the pharmaceutical-biologics market; antibodies, regenerative medicine, cell, and gene therapy, viral products, cancer immunotherapy, mesenchymal stromal cells and bioreactors, medical devices, scaffolds, cannabinoids, etc. He has written several Weißbücher, research papers and a book chapter.
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Referenzen:

1.)   Europäische Kommission. Wachstum. Binnenmarkt, Industrie, Unternehmertum und KMU; Medizinprodukte. 2016. http://ec.europa.eu/growth/sectors/medical-devices/. Abgerufen am 24. Mai 2020.

2.)   Eikermann M, Gluud C, Perleth M, Wild C, Sauerland S, Gutierrez-Ibarluzea I, et al. Commentary: Europa braucht einen zentralen, transparenten und evidenzbasierten Regulierungsprozess für Produkte. BMJ. 2013;346:f2771.

3.)   Jarvinen TL, Sihvonen R, Bhandari M, Sprague S, Malmivaara A, Paavola M, et al. Die verblindete Interpretation von Studienergebnissen kann die Verzerrungen bei der Interpretation auf praktikable und effektive Weise verringern. J Clin Epidemiol. 2014;67(7):769-72.

4.)   Karanicolas PJ, Bhandari M, Walter SD, et al. Röntgenbilder von Hüftfrakturen wurden digital verändert, um den Chirurgen die Art des Implantats zu verbergen, ohne die Zuverlässigkeit der Qualitätsbewertungen zu beeinträchtigen oder den Bewertungsprozess zu erschweren. J Clin Epidemiol. 2009;62:214-23.

5.)   Probst P, Knebel P, Grummich K, Tenckhoff S, Ulrich A, Büchler MW, Diener MK. Industrieverzerrungen in randomisierten kontrollierten Studien in der Allgemein- und Bauchchirurgie: An empirical study. Ann Surg. 2016;264(1):87-92.

6.)   Sowohl in den USA als auch in der EU kann es für neue Geräte eine zusätzliche Hürde sein, die Kostenerstattung durch die Krankenkassen zu erhalten. Bei den von uns untersuchten Geräten handelt es sich jedoch um Produkte der zweiten und dritten Generation, so dass die Kostenerstattung bereits vor ihrer Einführung festgelegt wurde.