5 Anwendungen von Biomarkern bei der Entdeckung und Entwicklung von Arzneimitteln

Mahasweta Pal, freiberuflicher medizinischer Autor on Kolabtree, describes novel applications of Biomarker in advancing drug discovery and development. 

Entwicklung von Arzneimitteln research drives the biopharma industry outlook. A milestone for drug discovery was the establishment of the Precision Medicine initiative by the USFDA, which shaped the industry’s transformation. This regulation not only formalizes the qualification of Biomarker sondern fördert auch die Effizienz klinischer Studien durch die Anwendung bei der Bewertung des Einschlusses bzw. Ausschlusses von Patienten und der Bestimmung der biologischen Reaktionen von Patienten nach der therapeutischen Verabreichung. Außerdem ist die analytisch validation and qualification of biomarkers also link their usability in determining the primary and secondary endpoints of klinische Studien. Daher sind Biomarker bei der Entdeckung, Entwicklung und Validierung von Arzneimitteln und neuen Therapien allgegenwärtig.

Ein bedeutender Wandel, der in letzter Zeit zu beobachten war, ist die Verlagerung von Arzneimitteln für Krankheiten, die Millionen von Menschen betreffen, hin zu Arzneimitteln für seltene Leiden (zur Behandlung von Krankheiten, die nur eine sehr kleine Patientenpopulation betreffen). In der Zwischenzeit stehen die Sicherheit und Wirksamkeit von Arzneimitteln weiterhin im Mittelpunkt der klinischen Entwicklungszyklen, während der Wettbewerb um die frühe Markteinführung zunimmt. Die Hersteller von biomedizinischen Sensoren sind ebenfalls auf den Zug aufgesprungen, da Mikroarrays und Nanosensortechnologien eine entscheidende Rolle bei der klinischen Anwendung und Quantifizierung von Biomarkern wie kleinen Molekülen, Elektrolyten (Xsensio ist ein gutes Beispiel), und Metaboliten. Im Folgenden werden daher einige aktuelle Beispiele für die Anwendung von Biomarkern genannt, die ihre Wirksamkeit bei der klinischen Entwicklung von Arzneimitteln und neuartigen therapeutischen Produkten veranschaulichen.

Aktuelle Anwendungen von Biomarkern

1. Die Entwicklung von Therapeutika für die Alzheimer-Krankheit

Die Alzheimer-Krankheit ist nach wie vor eine nicht behandelbare Krankheit, bei der die Entwicklung verschiedener Medikamente gescheitert ist. Während die klinische Entwicklung von Medikamente zur Reduzierung der Morbidität und der Bekämpfung der Symptome ist im Gange, Biomarker ermöglichten eine besseres Verständnis der verschiedenen Erscheinungsformen der Alzheimer-Krankheit, ihrer unterschiedlichen Typen, der sich entwickelnden Mechanismen und der wirksamen Zielsetzung tau und Amyloid. In diesem Sinne ist auch die Die USFDA hat Leitlinien veröffentlicht über die Rolle von Biomarkern bei der Einstufung der Krankheit, einschließlich der Alzheimer-Prodromalerkrankung. Außerdem, wurde ein Forschungsrahmen festgelegt um die diagnostische Effizienz von Alzheimer auf der Grundlage von Amyloid-, Tau- und Neurodegenerations-Biomarkern zu erhöhen, die vom National Institute on Aging (NIA) und der Alzheimer's Association eingeführt wurden.

Ab 2019 wird in der laufenden klinischen Entwicklung für Alzheimer-KrankheitIn der Vergangenheit wurden folgende Biomarker verwendet: Amyloid und Tau im Liquor (27 klinische Studien), Fluordesoxyglucose-PET (1 Studie), volumetrische Magnetresonanztomographie (10 Studien) oder Amyloid-PET (10 Studien). Amyloid-PET und Liquor-Amyloid waren die am häufigsten verwendeten Biomarker für das Krankheitsstadium und den Patienteneinschluss.

2. Vorhersage des Krankheitsverlaufs bei polyzystischer Nierenerkrankung

Harnwegserkrankungen, insbesondere Nierenerkrankungen, sind in unterschiedlichem Maße und auf unterschiedliche Weise toxisch. Um die Zahl der Zytotoxizitäten aufgrund von Arzneimitteln oder neuartigen Therapien zu verringern, werden bei der Konzeption klinischer Studien Einschlusskriterien festgelegt, die auf Basis von Ausgangsdaten und krankheitsspezifischen Biomarkern beruhen. Früher lag die Zahl der Toxizitätsfälle in klinischen Studien bei bis zu 43%, während die Zahl der Fälle in präklinischen Studien auf bis zu 71% anstieg.

Eine aktuelle Studie die 104 Patienten mit autosomal-dominanter PKD einschlossen, verwendeten die folgenden Entzündungs-, glomerulären und tubulären Schadensmarker, um die Patienten zu trennen: Albumin, IgG, Nierenverletzungsmolekül-1 (KIM-1), N-Acetyl-β-d-Glucosaminidase (NAG), β2-Mikroglobulin (β2MG), herzartiges Fettsäurebindungsprotein (HFABP), Makrophagen-Migrations-Inhibitionsfaktor (MIF), neutrophilem Gelatinase-assoziiertem Lipocalin (NGAL) und monozytenchemotaktischem Protein-1 (MCP-1), der gemessenen glomerulären Filtrationsrate (mGFR) und dem höhenadjustierten Gesamtnierenvolumen (htTKV). Diese Biomarker halfen bei der Diagnose der Patienten, bei der Bestimmung der pharmakogenetischen Verträglichkeit von Arzneimitteln (therapeutische Arzneimittelüberwachung), bei der Quantifizierung des Krankheitsverlaufs und bei der Ermittlung der prognostischen Indikatoren für eine Nierenerkrankung im Endstadium (auf der Grundlage des Gesamtnierenvolumens) bei jedem Patienten.

Andererseits wurden genotypische Biomarker verwendet, um die Tendenzen des Krankheitsverlaufs und die mit der Entwicklung einer Nierenerkrankung im Endstadium verbundenen Risikofaktoren zu verstehen. Die qualitative Bewertung von genotypischen und entzündlichen Biomarkern (wie Makrophagen-Migrations-Inhibitionsfaktor und MCP-1) kann auf die tubuläre Schädigung bei polyzystischer Nierenerkrankung hinweisen und vorhersagen, ob die Patienten für einen Nierenersatz in Frage kommen. Zu diesem Zweck wurde eine kleine, laufende klinische Prüfung über PKD (PKD-Biomarker-Studie) konzentriert sich auf die Schaffung eines Biorepository für Urin-Biomarker für PKD. In die Studie wurden nicht nur Patienten mit PKD in der Vorgeschichte aufgenommen, sondern auch solche mit PKD in der Familienanamnese sowie gesunde Kontrollpersonen.

3. Neuartige immunonkologische Biomarker für die Personalisierung der Krebstherapie

Es ist kein Geheimnis mehr, dass nur 12-14% von Anträgen für neue Arzneimittel werden von der USFDA erfolgreich zur Vermarktung zugelassen. Dennoch befinden sich mindestens 2.000 Therapien nur für die Behandlung von Krebserkrankungen in der klinischen Entwicklung. Darüber hinaus haben die Unternehmen den Schwerpunkt der Krebsbehandlung auf die personalisierte oder Präzisionsmedizin verlagert, bei der Therapien nur einer Zielgruppe von Personen verabreicht werden, die eine bestimmte Mutation oder immunonkologische Eigenschaft aufweisen. Dies hat den Einsatz von Immuntherapien verbessert und hat die Klasse der neuartigen immunonkologischen Biomarker hervorgebracht. Diese immunonkologischen Marker (mutierte Proteine und Antigene) werden in kleineren Studien im Spätstadium verwendet, die in erster Linie Killer- und Helfer-T-Zell-Immuntherapien. Kürzlich wurde die Verwendung von immunonkologischen Biomarkern mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren erweitert, um deren erhöhte Wirksamkeit zu quantifizieren und zielspezifische Kandidaten für Immuntherapien zu finden.

In letzter Zeit wurden genetische Biomarker für verschiedene Krebsarten verwendet zur Beurteilung das Ausmaß der unerwünschten Wirkungen nach einer Chemotherapie. Eine Studie konzentrierte sich insbesondere auf die durch die Chemotherapie ausgelösten Kachexie-Syndrom und zeigten, dass jeder Patient, der sich einer Chemotherapie unterzieht, eine andere tumorspezifische Proteinsekretion aufweist, die mit der Prävalenz der Kachexie und dem durchschnittlichen Gewichtsverlust für jeden Typ korreliert.

Die Dosierung der Chemotherapie und die Untersuchung der physiochemischen Reaktionen der Patienten in Verbindung mit ihren individuellen genetischen Profilen erweisen sich als vielversprechender Weg zur Verringerung der krebsbedingten Sterblichkeit. Die Forscher weiten diese Methode sogar auf Prostatakrebs aus, um die Veränderungen im genetischen Profil der krebserregenden Zellen zu untersuchen und sicherere, gezielte Therapien zu entwickeln. Da es sich bei Krebs oder Chemotherapie-induzierter Kachexie-Anorexie um ein komplexes multifaktorielles Syndrom handelt, ist ein kombinierter Behandlungsansatz mit einem kleinen Molekül und einer Immuntherapie auf der Grundlage des genetischen Profils des Tumors befindet sich in der Vorprüfung in Mäusemodellen.

4. Identifizierung diagnostischer und prognostischer Biomarker für die Entdeckung von Medikamenten gegen zystische Fibrose

Mukoviszidose ist eine seltene Erbkrankheit, die die Lunge und die Bauchspeicheldrüse betrifft und für die es nach wie vor einen ungedeckten medizinischen Bedarf gibt. Mit der Änderung des USFDA-Gesetzes über Arzneimittel für seltene Leiden und der massiven Aufnahme in die reguläre pharmazeutische Forschung und Entwicklung in den letzten Jahren hat sich das Schicksal von Mukoviszidose-Patienten geändert, denn ihre Hoffnungen auf eine Behandlung wurden Wirklichkeit. Die genetisch bedingte Krankheit, die durch Mutationen im CFTR-Gen hervorgerufen wird, weist verschiedene genetische, biochemische und physiologische Biomarker auf.

Mehrere Diagnostik und Bildgebung Es wurden Biomarker identifiziert, die eine frühere Diagnose ermöglichen und dazu dienen, die lebensbedrohlichen Manifestationen der Krankheit mit höheren Erfolgsquoten zu verhindern. Eine Biomarker-Validierungs- und Qualifizierungsstudie über Biomarker für Mukoviszidose hat gezeigt, dass die Spezifität von Biomarkern bewertet werden muss, um die biologische Wirksamkeit neuer Therapien nachzuweisen, den Wirkmechanismus zu bestätigen und Informationen zur Dosisauswahl zu liefern. Die G551D-Mutation wird als prädiktiver Biomarker verwendet, um die Wirksamkeit von Ivacaftor klinisch zu bewerten, während die 8-Wochen-Änderung von FEV1 als pharmakologischer Biomarker bezeichnet wurde, der die dynamischen Veränderungen im Körper aufgrund der Ivacaftor-Verabreichung misst.

Die Schweiß-Chlorid-Konzentration, die nasale Potenzialdifferenz und der Darmstrom wurden als in vivo Biomarker für zystische Fibrose, die zur Charakterisierung der individuellen Ausprägung der zystischen Fibrose und der genetischen Funktion des CFTR-Gens verwendet werden. Darüber hinaus kann die Erstellung von CFTR-Genprofilen (R117H, F508del und G551D) die dosisabhängige Bioaktivität von Ivacaftor bei Patienten mit diesen Mutationen aufklären. Ähnlich verhält es sich mit Infektionen durch pathogene Bakterien wie Methicillin-resistente Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosaund Burkholderia cepacia Komplex und die Bakteriendichte wurden als Biomarker für eine Infektion postuliert. Daher wurden diese Biomarker in randomisierten klinischen Studien zur Bewertung der Wirksamkeit von Kombinationstherapien, wie z. B. Tezacaftor + Ivacaftor + Elexacaftor, umfassend eingesetzt.

5. Nachweis von kardiovaskulären Biomarkern zur Neubewertung von Behandlungen für CVD

Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind nach wie vor die Hauptursache für die Sterblichkeitsrate in der Welt. Erschwert wird die Situation durch das Scheitern experimenteller Therapien wie der CETP-Inhibitoren Torcetrapib und Dalcetrapib, die die atherogene Aktivität verhindern bzw. verlangsamen sollten. CETP, ein Cholesterinester-Transfer-Plasmaprotein, vermittelt den Transfer von Cholesterinester von High-Density-Lipoprotein (HDL)-Cholesterin zu proatherogenem Very-Low-Density-Lipoprotein (VLDL)- und Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C).

Im Gegensatz zu Statinen, die den LDL-C-Wert wirksam senken, ohne das kardiovaskuläre Restrisiko zu beeinflussen, CETP-Inhibitoren erhöhen den HDL-C in früheren klinischen Studien jedoch unerwartet die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität erhöht, was die kardioprotektive Wirkung eines hohen HDL-C-Wertes in Frage stellt. Dalcetrapib wurde bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom getestet, die einen homozygoten Polymorphismus rs1967309 des ADCY-Gens aufwiesen. Im Gegensatz zu Evacetrapib konnte es jedoch den LDL-C-Wert nicht senken. Eine Post-hoc-Analyse der placebokontrollierten Studie ergab, dass die Zahl der schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignisse in der homozygoten Population um 39% zurückging, so dass die genetische Voruntersuchung als nachteilig für eine größere klinische Effizienz angesehen wurde.

Neben diesen massiven klinischen Misserfolgen wird davon ausgegangen, dass die Ausgaben der Industrie für Forschung und Entwicklung in den kommenden Jahren sinken werden. Darüber hinaus werden größere regulatorische Hürden und datenabhängige Entscheidungsfindungen als ständige Herausforderungen bestehen bleiben. Daher sind molekulare Biomarker mit aussagekräftigen präklinischen Daten erforderlich, um die therapeutische Effizienz zu verbessern und die F&E-Kosten zu optimieren.

The emerging technologies of Genomik, proteomics, and metabolomics combined with physiological profiling and imaging modalities provide valuable insight. Furthermore, differential gene and protein expression in disease or following drug treatment would be more frequently available. Thus, personalized therapies are expected to dominate the therapeutic landscape in the years to come.

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