医療機器の臨床試験。5つのアドバイス

Shrinidh Joshi、経験者 臨床研究コンサルタント そして メディカルライター, provides 5 best practices to keep in mind while conducting 臨床試験 for medical devices. 

医療機器は、世界中の何百万人もの人々の生活と健康に重要な役割を果たしています。口腔体温計のような日常的な家庭用品から、深部脳刺激装置のような複雑なインプラント製品まで、患者や一般市民は、合法的に販売される医療機器が安全で効果的であることを保証するために規制当局に依存しています。その 医療機器 sector has become increasingly important for the ヘルスケア of citizens, with an immense influence on expenditure. For example, in the European Union (EU) alone, this sector employs approximately 675,000 people, generates €110 billion in sales, representing over 25,000 companies, of which 95% are small and medium-sized enterprises [1]. While strict regulatory procedures exist for pharmaceuticals, there are rigorous regulations laid down by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) and EU’s 医療機器 Directive (MDD)only for class IIb and class III medical devices (i.e. medium and high-risk medical devices such as implantable medical devices or in vitro diagnostic devices). Regulators expect data that are provided by device manufacturers to reflect the risk profile of the device and need more crucial clinical evaluation before market approval [2]. Higher-risk and innovative moderate-risk devices (approximately 4%of all medical devices), which generally require the clinical evidence to show that the benefits of technology outweigh its risks are the primary focus of this article.

医療機器の臨床エビデンスは、機器の安全性と有効性を示すだけでなく、市場での臨床環境における機器の好ましい使用方法を臨床医や患者に伝えるためにも、しばしば重要となります。規制当局は、市場承認を行う前に、より多くの臨床エビデンスを確認したいと考え、より多くの臨床エビデンスを要求しています。規制当局だけでなく、支払者も製品価値の主張を立証し、償還を承認するために、より多くのエビデンスを要求しています。医療機関や医師でさえ、購入の意思決定をする際に、より多くのエビデンスを求めています。このように、様々なステークホルダーから臨床エビデンスが求められていることから、医療機器メーカーは自社製品に関する臨床データをこれまで以上に蓄積する必要に迫られています。企業はこのプレッシャーに応えるため、より多くの臨床試験やフォーカスグループ調査を実施し、医療機器のベータ版に変更を加えることでリアルタイムに対応しています。最近の傾向としては、医療機器メーカーはますます 臨床試験 競合製品との差別化を図り、市場での採用確率を高めるために

を行うために必要な5つのポイントをご紹介します。 医療機器の臨床試験. 

1.ブラインド

盲検化は、すべての臨床試験において重要な要素であり、観察者、医師、患者の主観に起因する測定バイアスを低減する。倫理的または実用的な理由から、医療機器の無作為化臨床試験では、薬理学的な無作為化臨床試験と比較して、盲検化を行うことが困難な場合があります。医療機器メーカーは、医療従事者の盲検化が不可能な場合、経験と訓練を受けたスタッフを結果評価者として、結果の盲検評価を計画する必要があることを覚えておく必要があります。また、データマネージャー、裁定委員会、独立データモニタリング、安全性委員会、統計家、結論作成者も盲検化する必要があります[3]。盲検化を行わない場合、医療機器企業とその臨床試験担当者は、盲検化を行わない理由を説明し、結果を報告する際にその限界を議論する必要があります。一部の医療機器試験では、患者と試験担当者の盲検化が達成できない場合があるため、客観的な結果を選択する必要があります。近年、規制当局は、医療機器メーカーに対し、臨床試験で個人を盲検化するための独創的な方法を模索するよう強調しているが、もし新しい技術を取り入れることを選択した場合は、盲検化プロセス自体が結果を正確に評価する能力を損なうことでバイアスを導入しないことを保証しなければならない。新しい盲検化技術は3つの品質を備えていなければならない。1.群割をうまく隠す、2.結果を正確に評価する能力に障害を与えない、3.結果を評価する個人に受け入れられる、という3つの品質が必要である[4]。

の個人を盲検化する方法を慎重に検討したにもかかわらず 医療機器の臨床試験しかし、倫理的に盲検化できないグループが必ず出てきます。医療機器メーカーはこの現実を受け入れ、盲検化が不可能な場合にはバイアスを最小化するための別の戦略を取り入れなければなりません。

2.専門家への業務委託 

業界全体の傾向として、ほとんどの医療機器メーカーは社内で完全な臨床試験を運営するためのリソースや専門知識を持っていません。大規模な医療機器メーカーであれば、社内に臨床開発チームがあり、臨床試験を円滑に進めることができるかもしれませんが、帯域幅や経験が少なく、余裕のない小規模な医療機器メーカーにとっては、臨床試験の成否が非常に重要であり、時には臨床試験が小規模な企業の生死を左右することもあるのです。

As a result, we are witnessing a corresponding rise in the outsourcing of clinical services to contract research organizations (CROs). Medical device companies are turning to CROs for assistance with clinical operations management, investigator recruitment, clinical monitoring, data management, 生物統計学的分析健康経済・成果戦略、品質保証。 薬事承認などのニーズがあります。臨床サービスプロバイダーやCROを選択する際に最も重要なのは、医療機器の臨床試験の経験やその分野の専門知識です。

新しい働き方として、オンデマンドの専門家に仕事を委託する方法があります。これは、CROや従来のコンサルティング会社との連携に重いコストや管理費をかけられない小規模な企業にとって、特に有益です。個人の医療機器コンサルタントを雇うことで、時間とコストを削減し、専門家と直接仕事をして成果物をカスタマイズすることができます。より FDA提出物の専門家 にしています。 メディカル・コンテンツ・ライター医療機器業界の専門家が、フリーランスでサービスを提供しています。

3.医療機器の臨床試験におけるアウトカム評価

医療機器の臨床試験に関連するアウトカムの定義は複雑です。これは、ペースメーカー、インスリンポンプ、手術室モニター、除細動器、手術器具など、医療機器の種類によって複雑さや用途が大きく異なることや、潜在的に関連性のあるアウトカムが多種多様であることが一因となっています。特に医療機器業界に関連する障壁は、アウトカムの概念に対する共通の理解が欠けていることです。医療機器の臨床試験では、生存率や合併症の発生率などの伝統的なアウトカム、あるいはサロゲート(バイオマーカーまた、QOL、自律性、不快感、障害、生活満足度などのより適切な解釈上の結果指標の代わりに、画像技術、オミックス）が使用されています。これは、機器の故障、機器の破損、機器の滑り、機器の移動、ネジの緩みなど、医療機器の機能に関する特定のアウトカムを除外することを意味するものではありません。解釈的なアウトカム指標は、機械的な定義を持つ単なる用語ではなく、概念であることを理解することが重要である。

産業界が資金提供した医療機器の試験は、ポジティブな結果を報告したり、有意でない試験結果を得た場合に実験的介入を支持する結論を出す傾向がある[5]。技術を向上させ、医療機器のイノベーションを推進するためには、産業界の関与が必要であるが、それは科学的根拠に基づき、完全に透明性のあるものでなければならない。

4.初期の科学的助言と専門家パネル

のです。 医療技術 industry is dominated by large numbers of Subject Matter Experts (SMEs). They are not trained in running trials or in trial methodology, but have a high output of diverse and innovative products. Access to early scientific advice, especially for smaller companies and academia, needs to be as easy and affordable as possible. Early scientific advice about the clinical development strategy and clinical trials for their devices is wished for. Engaging in the relationship in a meaningful way early helps align on SOP (standard operating procedure) and technology.

5.医療機器の臨床試験に関するFDA/MDR規制要件

上記のヒントは、医療機器メーカーにとっての臨床試験のベストプラクティスのほんの一部に過ぎません。これらの重要なヒントとは別に、規制や倫理的要件の遵守も非常に重要です。新しい医療機器規制では、医療機器メーカー、正規代理店、輸入業者、販売業者など、経済的に関係するすべての利害関係者の責任が増加し、相互関係が明確になりました。欧州や北米の医療機器メーカーの多くは、これらの義務に完全に対処するためのインフラが不足しています。

医療機器に関する米国FDA規制

米国では、医療機器はFDAによって規制されています。米国における医療機器の臨床試験は、重要なリスクを伴う試験（SR）と重要でないリスクを伴う試験（NSR）に分けられます。SR試験を実施するためには、IDE（Investigational Device Exemption）の申請が必要となる。スポンサーは、試験開始前にFDAとIRB（Institutional Review Board）の両方から承認を得る必要がある。NSRデバイスの研究では、IRBの承認のみが必要ですが、スポンサーは、ラベル表示、インフォームドコンセント、モニタリング、研究中の記録保持など、省略されたIDEの要件を遵守する必要があります。デバイスを市場に投入するために、FDAには2つの基本的な規制経路があります。市販前承認（PMA）と510(k)です。510(k)プロセスでは、メーカーは、そのデバイスが先行デバイスと「実質的に同等」であることを証明する必要があります。一方、PMAデバイスの承認には、一般的にメーカーはピボタル試験のデータを提出する必要があります。一方、PMAデバイスの承認には、一般的にメーカーはピボタル試験のデータを提出する必要があります。これらの試験には数百人から数千人の患者が参加し、その費用は数千万ドルにも及びます。

も読んでください。 FDAの迅速な承認を得るために510(k)申請で避けるべき13のミス 

医療機器に関するEU MDR規制

EUにおける医療機器の承認プロセスは、米国のそれとは大きく異なります。 医療機器規制 (MDR）（2017/745）およびIVDR（2017/746）であり、これらは従来の3つのEU指令90/385/EEC「能動的植込み型医療機器（AIMDD）」、93/42/EEC「医療機器（MDD）」、98/79/EC「体外診断用医療機器（IVDMD）」を置き換えるものです。欧州では、共通の規制フレームワークが導入されているにもかかわらず、各加盟国には医療機器の管理を担当する所轄官庁があります。

EUにおける必須要件の一環として、すべての医療機器について、指令93/42/EEC付属書Xまたは指令90/385/EEC付属書7に基づいて臨床評価を行う必要があります。2016年7月1日にリリースされたMEDDEV2.7.1リビジョン4によると、高リスクまたは新規の機器の製造者は、更新しなければなりません。 臨床評価レポート（CER 他の機器では2～5年に一度の頻度であるのに対し、1年に一度。

CEマークを取得するためには、クラスIIIの医療機器は安全性と性能を証明するだけでよく、有効性を証明する必要はありません。この規格への適合は、通常、より簡単で安価な臨床試験で証明することができます。 FDAの要求より [6].このような理由から、医療機器メーカーは一般的に、FDAの承認を得るよりもかなり前に製品をEUに導入したいと考えています。

前述したように、この記事では医療機器を対象とした臨床試験の重要な留意点のみを取り上げており、下の表は医療機器の臨床試験の重要な留意点をまとめたものです。

表1．医療機器の臨床試験における専門家の5つのヒント

医療機器の臨床試験の5つの重要な特徴	根拠
医薬品の治験に比べて登録者数が少ない。	安全性と有効性の合理的な保証」を目的としたエンドポイントでは、サンプル数が控えめになる傾向があります。また、現実的な問題として、より大規模な研究を実施することが困難な場合もあります。
デバイス試験は、薬物試験に比べて盲検化や無作為化の可能性が低い。	盲検化や無作為化は、機器や研究対象の状態の性質上、現実的ではない。その他の研究については、その機器のタイプに関するFDAの経験から、合意された性能目標または確立された客観的性能基準と結果を比較する単一グループの研究が可能である。
試験中にデバイスのデザインや手順が変更されることがあります。	場合によっては、初期の臨床事象や、医師や患者からのフィードバックにより、機器や手順の変更が必要になることもあります。変更点の検証には、当初の計画を上回る追加の臨床データが必要となる場合がありますが、当初の機器や手順に関するデータを活用することが適切であることが示された場合には、全く新しい研究を必要としないこともあります。
場合によっては、既存のデータがプロスペクティブ・データの一部または全部を代替できることもあります。 の試験データです。	FDAなどの規制当局は、販売申請をサポートするという特定の目的のために、前向き研究の外部から入手可能な臨床データを考慮します。このことは、「適応外」の使用を裏付ける証拠があり、参加者を無作為に割り当てることが困難であるか、あるいは非倫理的である可能性がある場合に、承認された機器の適応拡大を検討する際に特に関係します。
多くのデバイス試験では 反復的な改善 前世代での デバイスを使用しています。	真に新しいデバイスもありますが、デバイス開発の本質は、臨床経験の増加と科学の進歩に伴い、既存の技術を繰り返し改良していくことにあります。多くの場合、新しいデバイスのベネフィットとリスクを評価するためには、臨床データが必要となりますが、必ずしもオリジナルのデバイスほど広範囲に及ぶものではありません。

 

著者の採用

Shrinidh Joshi has over 10+ years of experience in pharmaceutical, clinical, regulatory and メディカルライティング. He has worked both within and outside academia, for companies such as University Health Network, Krembil Research Institute, Sun Pharma, Virgilant, CannTrust and ThermoFisher Scientific. His expertise focuses on the pharmaceutical-biologics market; antibodies, regenerative medicine, cell, and gene therapy, viral products, cancer immunotherapy, mesenchymal stromal cells and bioreactors, medical devices, scaffolds, cannabinoids, etc. He has written several ホワイトペーパー, research papers and a book chapter.
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リファレンス

1.)   欧州委員会成長のために域内市場、産業、企業家精神 と中小企業；医療機器。2016. http://ec.europa.eu/growth/sectors/medical-devices/.アクセスは2020年5月24日です。

2.)   Eikermann M, Gluud C, Perleth M, Wild C, Sauerland S, Gutierrez-Ibarluzea I, et al. Commentary:欧州は、中央、透明、かつ証拠に基づく機器の規制プロセスを必要としています。BMJ.2013;346:f2771.

3.)   Jarvinen TL, Sihvonen R, Bhandari M, Sprague S, Malmivaara A, Paavola M, et al.研究結果の盲検解釈は、解釈の偏りを実現的かつ効果的に減少させることができる。J Clin Epidemiol.2014;67(7):769-72.

4.)   Karanicolas PJ, Bhandari M, Walter SD, et al. 股関節骨折のX線写真をデジタル処理して外科医にインプラントの種類を隠すことで、品質評価の信頼性を損なうことなく、また評価プロセスを困難にすることなく、評価を行った。J Clin Epidemiol.2009;62:214-23.

5.)   Probst P, Knebel P, Grummich K, Tenckhoff S, Ulrich A, Büchler MW, Diener MK.一般外科および腹部外科における無作為化比較試験の業界バイアス。経験的な研究です。Ann Surg.2016;264(1):87-92.

6.)   米国でもEUでも、世界初のデバイスは医療保険会社からの償還を受けるというハードルがありますが、今回調査したデバイスは第2世代、第3世代の製品であるため、導入前にすでに適用範囲が決定されています。