5 創薬・開発におけるバイオマーカーの応用

マハスウェータ・パル フリーランスのメディカルライター on Kolabtree, describes novel applications of バイオマーカー in advancing drug discovery and development. 

医薬品開発 research drives the biopharma industry outlook. A milestone for drug discovery was the establishment of the Precision Medicine initiative by the USFDA, which shaped the industry’s transformation. This regulation not only formalizes the qualification of バイオマーカー このように、本製品は臨床試験の効率化に貢献するだけでなく、患者の採否判定や治療後の生体反応の判定にも応用できます。さらに 分析的 validation and qualification of biomarkers also link their usability in determining the primary and secondary endpoints of 臨床試験. Thus, biomarkers are becoming ubiquitous in the discovery, development, and validation of drugs and novel therapies.

最近の大きな変化は、何百万人もの患者が罹患する病気の治療薬から、オーファンドラッグ（ごく少数の患者が罹患する病気の治療薬）への移行です。一方で、医薬品の安全性と有効性の向上は、早期市場化に向けた競争が激化する中で、臨床開発サイクルの中心に据えられています。また、マイクロアレイやナノセンシング技術が、低分子や電解質（イオン）などのバイオマーカーの臨床応用や定量化に重要な役割を果たしていることから、バイオメディカル・センサーのメーカーもこの流れに乗っています。Xsensio が良い例です）、代謝物などがあります。そこで、ここでは、医薬品や新規治療薬の臨床開発におけるバイオマーカーの有効性を例示する、現在のバイオマーカーの応用例をいくつか紹介します。

バイオマーカーの応用例

1.アルツハイマー型認知症治療薬の開発について

アルツハイマー病は依然として治療不可能な病気であり、様々な薬剤開発が失敗に終わっています。の臨床開発が進んでいますが を減らすための薬 この病気の罹患率や症状への対策が進められていますが、バイオマーカーはそれを可能にするものです。 理解度向上 ADの様々な症状、異なるタイプ、進化するメカニズムを理解し、効果的にターゲットを絞ることができます。 タウ とアミロイドがあります。その効果のために、さらに USFDAがガイダンスを発表 は、前駆症状のあるADを含む疾患のステージングにおけるバイオマーカーの役割について述べています。さらに リサーチフレームワークの確立 米国国立老化研究所（NIA）とアルツハイマー病協会が導入したアミロイド、タウ、神経変性のバイオマーカーに基づくADの診断効率を高めるためのものです。

2019年現在、進行中の臨床開発では アルツハイマー型認知症脳脊髄液中のアミロイドおよびタウ（27 件の臨床試験）、フルオロデオキシグルコース-PET（1 件の臨床試験）、容積型磁気共鳴画像（10 件の臨床試験）、またはアミロイド PET（10 件の臨床試験）です。アミロイドPETと髄液アミロイドは、病期分類や患者の組み入れに最もよく用いられるバイオマーカーであった。

2.多嚢胞性腎臓病の病状進行を予測する

泌尿器系の疾患では、特に腎疾患を中心に様々なレベルや種類の毒性が見られます。薬剤や新しい治療法による細胞毒性の数を減らすために、臨床試験のデザインでは、ベースラインの特性や疾患特有のバイオマーカーに基づいた組み入れ基準を取り入れています。以前は、臨床試験における毒性は43%にも上り、前臨床試験では71%にも上りました。

最近の 研究 常染色体優性PKD患者104名を対象に、以下の炎症マーカー、糸球体障害マーカー、尿細管障害マーカーを用いて患者を分離しました。アルブミン、IgG、腎傷害分子1（KIM-1）、N-アセチル-β-d-グルコサミニダーゼ（NAG）、β2ミクログロブリン（β2MG）、心臓型脂肪酸結合蛋白（HFABP）、マクロファージ遊走阻止因子（MIF）。MIF、NGAL、MCP-1、糸球体濾過率（mGFR）、身長調整済み総腎容積（htTKV）を測定しました。これらのバイオマーカーは、患者の診断、医薬品に対する薬理遺伝学的な耐性の判定（therapeutic drug monitoring）、疾患の進行度の定量化、末期腎不全の各患者における予後指標の特定（総腎容積に基づく）に役立った。

一方、遺伝子型バイオマーカーは、疾患の進行傾向や末期腎不全の発症に関連する危険因子を把握するために用いられています。ジェノタイプのバイオマーカーと炎症性バイオマーカー（マクロファージ遊走阻止因子やMCP-1など）を定性的に評価することで、多嚢胞性腎臓病の尿細管障害を示し、患者の腎臓置換術の適格性を予測することができます。そのために、小さな 進行中の臨床試験 PKDに関するバイオマーカー試験（PKD Biomarkers Study）では、PKDの尿中バイオマーカーのバイオリポジトリを構築することを目的としています。この試験では、PKDの既往のある患者だけでなく、PKDの家族歴のある患者や健常対照者も登録されています。

3.がん治療の個別化に向けた新しい免疫腫瘍学バイオマーカー

だけであることはもはや秘密ではありません。 新薬申請の12-14% は、USFDAによる市場化の承認を得ることができます。しかし、少なくとも2,000種類以上の治療薬が、がん治療のためだけに臨床開発されています。さらに、企業はがん治療の焦点を個別化医療や精密医療に移しており、特定の変異や免疫・がん学的特性を持つターゲットグループにのみ治療薬を投与するようになっています。これにより 免疫療法の改善 と、新しい免疫腫瘍学のバイオマーカーのクラスを生み出しました。これらの免疫腫瘍学マーカー（変異タンパク質や抗原）は、主に以下のような小規模な後期臨床試験で使用されます。 キラーT細胞とヘルパーT細胞の免疫療法.最近では、免疫チェックポイント阻害剤の効果を定量化し、免疫療法の標的特異的な候補を見つけるために、免疫腫瘍学的バイオマーカーの使用が拡大されました。

最近では、さまざまながんの遺伝子バイオマーカーが を評価するために利用されます。 は、化学療法後の副作用の大きさを表しています。ある研究では、特に化学療法に起因する 悪液質症候群 で、化学療法を受けているすべての患者が異なる腫瘍特異的なタンパク質の分泌をしており、それがタイプごとの悪液質の有病率や平均体重減少量と相関していることを明らかにしました。

化学療法の投与量を調整し、患者の生理的反応を個々の遺伝子プロファイルと合わせて研究することは、がんによる死亡率を減らすための有望な手段として示されています。研究者たちは、この方法を前立腺がんに拡大して、発がん細胞の遺伝子プロファイルの変化を研究し、より安全で標的となる治療法を開発しようとしています。癌や化学療法による悪液質-食欲不振は複雑な多因子症候群であるため、腫瘍の遺伝子プロファイルに基づいて、低分子と免疫療法を併用した複合的な治療アプローチを行う は予備評価中 をマウスモデルで再現しました。

4.嚢胞性線維症の創薬のための診断・予後のバイオマーカーの同定

嚢胞性線維症は、肺や膵臓に影響を及ぼす希少な遺伝性疾患で、アンメットメディカルニーズのある疾患として残っていました。しかし、ここ数年でUSFDAの希少疾病用医薬品法が改正され、主流の医薬品研究開発に導入されたことで、嚢胞性線維症患者の運命が変わり、治療への期待が現実のものとなりました。CFTR遺伝子の変異により発症する遺伝性疾患である嚢胞性線維症は、遺伝的、生化学的、生理学的に様々なバイオマーカーを示します。

いくつかの 診断とイメージング 嚢胞性線維症は、その早期診断を可能にするバイオマーカーが同定され、生命を脅かす症状の予防に高い成功率で用いられています。嚢胞性線維症のバイオマーカーを対象としたバイオマーカー検証・適格性試験では、新しい治療法の生物学的有効性を証明し、作用機序を確認し、投与量を選択するためには、バイオマーカーの特異性を評価する必要があることが明らかになりました。その G551D遺伝子変異 は、Ivacaftorの有効性を臨床的に評価するための予測的バイオマーカーとして使用され、FEV1の8週間変化は、Ivacaftorの投与による身体の動的変化を測定する薬理学的バイオマーカーとして注目されました。

汗-塩化物濃度、鼻腔内電位差、腸管電流を検出して in vivo 嚢胞性線維症のバイオマーカーとして、個人の嚢胞性線維症の症状やCFTR遺伝子の遺伝的機能の特徴を明らかにするために使用されます。また、R117H、F508del CFTR、G551D CFTR遺伝子のプロファイリングにより、これらの変異を持つ患者におけるイバカフトールの用量依存性の生物活性を解明することができます。同様に、メチシリン耐性などの病原性細菌による感染症は 黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus, 緑膿菌（Pseudomonas aeruginosaとしています。 Burkholderia cepacia の複合体や細菌密度が感染のバイオマーカーとして想定されていた。そのため、これらのバイオマーカーは、tezacaftor＋ivacaftor＋elexacaftorなどの併用療法の有効性を評価するための無作為化臨床試験に多く用いられています。

5.心血管バイオマーカーの検出によるCVD治療の再評価

心血管疾患は、依然として世界的に死亡率の高い原因となっています。CETP阻害剤であるorcetrapibやDalcetrapibのように、動脈硬化の予防や抑制が期待された実験的な治療法が失敗に終わったことで、状況は複雑になっている。CETPは、高密度リポタンパク質（HDL）コレステロールから、動脈硬化の原因となる超低密度リポタンパク質（VLDL）および低密度リポタンパク質コレステロール（LDL-C）へのコレステロールエステルの移行を仲介するコレステロールエステル移行プラズマタンパク質である。

スタチンとは異なり、LDL-Cを効果的に減少させる一方で、残存する心血管リスクには影響を与えない。 CETP阻害剤はHDL-Cを上昇させる しかし、過去の臨床試験では、心血管疾患の罹患率や死亡率が予想外に増加し、高HDL-Cの心筋保護効果が疑問視されていた。ダルセトラピブは、ADCY遺伝子のホモ接合型多型rs1967309を有する急性冠症候群の患者を対象に試験が行われた。しかし、evacetrapibとは異なり、LDL-Cを低下させることはできなかった。その後、本薬のプラセボ対照試験の事後解析で、ホモ接合体では主要な心血管有害事象が39%減少したことから、組み入れ前の遺伝子検査は臨床効率の向上には不利であると結論づけられた。

このような大規模な臨床試験の失敗に加えて、業界の研究開発費は今後数年間で減少するものと思われます。さらに、規制面でのハードルの高さや、データに依存した意思決定は、今後も永遠の課題となるでしょう。そのため、治療効率を高め、研究開発コストを最適化するためには、前臨床データが充実した分子バイオマーカーが必要とされています。

The emerging technologies of genomics, proteomics, and metabolomics combined with physiological profiling and imaging modalities provide valuable insight. Furthermore, differential gene and protein expression in disease or following drug treatment would be more frequently available. Thus, personalized therapies are expected to dominate the therapeutic landscape in the years to come.

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