Por qué la terapia con células T CAR es el futuro del tratamiento del cáncer

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El éxito de las células T CAR ha puesto de manifiesto dos cosas: una, que inmunoterapia debe considerarse como una de las estrategias de tratamiento esenciales para el cáncer, y dos, aunque hay informes de efectos adversos de la terapia CAR T en ciertos pacientes durante los ensayos clínicos de 2016, la posibilidad de eventos adversos con ella es mucho menor que con otros métodos de tratamiento, por ejemplo, la quimioterapia y la radiación. En agosto de 2017, Novartis fue noticia con la aprobación por parte de la USFDA de Kymriah, la primera terapia con células T con receptores de antígenos quiméricos (CAR) para la leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B. Esta terapia está destinada a pacientes con leucemia refractaria o recidivante de entre 0 y 25 años. Este avance ha sido importante porque ha desencadenado inversiones de mil millones de dólares en la investigación de la inmunoterapia.

Como es bien sabido, las neoplasias malignas suelen eliminarse del cuerpo humano mediante cirugía, quimioterapia y radioterapia en un periodo de tiempo planificado, en función de los parámetros de edad, inmunidad y estado metabólico del paciente. Sin embargo, en más del 60% de los casos de cáncer, incluso después de la tercera línea de tratamiento, es decir, la quimioterapia o la radioterapia, quedan pequeñas masas de neoplasias en su interior, debido a la resistencia a los procesos de tratamiento, a los fármacos quimioterapéuticos o a los atributos de localización. Estas células cancerosas refractarias pueden aumentar de tamaño y reaparecer de nuevo, como lo que se conoce como cáncer recidivante y, en la mayoría de los casos, no es tratable y es arriesgado. La edición genética de las células T ha mostrado una buena tasa de resultados positivos en los ensayos clínicos de fase I a III, hasta el punto de que ahora la inmunoterapia se considera el "quinto pilar" del tratamiento de las enfermedades malignas.

Creencia en el potencial innato de las células T CAR

El interés por desarrollar el sistema inmunitario del organismo y aprovechar su potencial para combatir las células cancerosas ha estado presente entre los inmunólogos desde la primera incidencia de neoplasias no especificadas. Los primeros estudios inmunológicos existentes realizados por clínicos y patólogos han ensayado estrategias básicas de ingeniería celular en células bacterianas para utilizarlas como posibles antígenos dentro del cuerpo humano. Un cirujano, El Dr. William Coley insertó un cultivo de estreptococos en las células cancerosas de los huesos de un paciente en 1893 que redujo el tamaño del cáncer. En este escenario, el genoma bacteriano desencadena el sistema inmunitario del paciente para detectar las células cancerosas y disminuir su tamaño o matarlas mediante la necrosis. Otro destacado inmunólogo israelí, Zelig Eshhar, informó por primera vez del éxito de la expresión de los CAR en la superficie de las células T en 1993.

Pero la década y media anterior sólo mostró a los investigadores de inmunología puertas cerradas, plagadas de limitaciones de financiación y falta de infraestructura. Con unos recursos mínimos a su alcance, el Dr. Carl June, uno de los inmunólogos más potentes de la Universidad de Pensilvania, siguió trabajando en el desarrollo de células T modificadas genéticamente. Los avances fueron lentos en su mayor parte, pero pudo publicar sus descubrimientos en forma de estudios de casos hasta que, en 2010, Emily Whitehead, de 5 años, con LLA de células B, aterrizó en la Universidad de Pensilvania tras negarse a recibir cuidados paliativos para su leucemia imparable. Su inscripción en un ensayo clínico CART-19 y la posterior remisión exitosa de la LLA fue una victoria no sólo para su cáncer, sino también para los inmunólogos de la UPenn. Además de los avances en los tratamientos con células madre, las terapias celulares basadas en la edición genética empezaron a convertirse en el centro de atención de la investigación sobre el cáncer.

Fuente de la imagen - EMBO Molecular Medicine Journal. Título - Desarrollo clínico de las células T CAR: desafíos y oportunidades en la traducción de conceptos de tratamiento innovadores. Jessica Hartmann y otros (2017)

Las unidades básicas del sistema inmunitario innato, las células T, se rediseñan con receptores de antígenos quiméricos (CAR), que son estructuras recombinantes expresadas en la superficie con el fármaco de inmunoterapia en su interior. Las células T rediseñadas crecen dentro del cuerpo, detectan las células cancerosas y las matan. Las células T CAR, como se denominan en general, son capaces de autoproliferarse y autoactivarse, y cada generación de células expresa moléculas altamente reactivas para matar el cáncer. Se trata de fragmentos variables de cadena única que proliferan inmediatamente y se organizan según las diferentes especificidades del antígeno tumoral. Se conectan a través de receptores de la superficie celular a dominios de señalización en las células T maduras que controlan su crecimiento y sus especificidades de unión al ligando.

La administración de la terapia CAR T conlleva una lista preferente de indicaciones, regida por el índice de progresión de la enfermedad y el preacondicionamiento del paciente. Al igual que con otros efectos secundarios del tratamiento oncológico, la terapia con células T CAR se utiliza para administrar Actembra para el tratamiento del síndrome de liberación de citoquinas, que se produce como efecto secundario después del tratamiento con Kymriah. Así que, en resumen, en el futuro, cuando los pacientes se sometan al tratamiento de la LLA de células B, es probable que los pacientes también necesiten Actemra. Quizá la investigación futura sobre la terapia con células T CAR pueda centrarse en la administración de fármacos combinados.

Por qué la terapia CAR T es importante para el cáncer

Las células T que expresan nuevos receptores de antígenos quiméricos no son nuevas, pero el avance con la aprobación de 3 importantes fármacos de inmunoterapia ha hecho que las empresas de biotecnología prometan probar su eficacia en melanomas, linfomas y leucemias. Los investigadores académicos han empezado incluso a evaluar las células T CAR para tumores sólidos en el páncreas, los intestinos y el hígado. Se trata de una extrapolación notable, ya que todas las nuevas terapias genéticas que utilizan la edición del ADN, las estructuras recombinantes, la expresión de proteínas o los nuevos portadores de fármacos se someten a una larga serie de ensayos para que se aprueben para un uso más amplio.

No es de extrañar que se haya invertido casi un siglo de trabajo de investigación sobre el cáncer para llegar a la conclusión de que sólo unos pocos tipos específicos de cáncer son realmente tratables o más manejables. Por lo tanto, los resultados finales de estas nuevas terapias marcan la diferencia, y la tecnología de las células T editadas genéticamente para combatir los cánceres hematológicos es un gran avance a tener en cuenta. La terapia con células T CAR ha roto barreras de larga data en la investigación terapéutica con informes recientes sobre perfiles de seguridad aceptables que pueden utilizarse para aumentar las tasas de supervivencia del cáncer. Incluso hasta hace unos meses, los trabajos de investigación se centraban más en los biomarcadores celulares, los biomarcadores proteicos u otros agentes que ayudaban a diagnosticar el cáncer en la medida de lo posible. Pero ahora los científicos están explorando mejores formas de gestionar las líneas de tratamiento secundarias para las masas o lesiones que han sido sometidas a radioterapia o quimioterapia.

Este avance, en sí mismo, es un gran impulso para la investigación del cáncer y consiguió que empresas como Juno Therapeutics, Gilead, Becton Dickinson, Innate Pharma y Fierce Biotech invirtieran en inmunoterapias. El anuncio de Gilead en octubre sobre la adquisición de Kite Pharma por $11,9 mil millones y el posterior aprobación de Yescarta por parte de la FDA para el linfoma de células B grandes refractario en adultos es un gran indicio de este cambio masivo.

Las células T CAR abren la puerta a más fármacos

Después de que Tisagenlecleucel (Kymriah) de Novartis recibiera la aprobación de la FDA este año, le siguieron más aprobaciones de medicamentos de inmunoterapia. Uno de los más importantes es Yescarta (nombre genérico - Axicabtagene ciloleucel) para el tratamiento del linfoma de células B grandes recidivante o refractario en pacientes sometidos a 2 o más líneas de tratamiento oncológico previo. Se están realizando más pruebas con Yescarta para cánceres sistémicos y otros linfomas de células B, como el linfoma de células B de alto grado y el linfoma mediastínico primario de células B grandes.

El otro medicamento que recibió la aprobación de la FDA es Actemra (nombre genérico - Tocilizumab) que se utiliza para mitigar los posibles efectos secundarios de la recepción de fármacos inmunoterapéuticos y la activación inducida de células T. Estos avances también apuntan al hecho de que cuando los pacientes deban recibir tratamiento con células CAR-T, en algunos casos deberán someterse a una quimioterapia condicional que se ocupe de la resistencia a la quimioterapia.

Hasta ahora, 89 ensayos clínicos se han llevado a cabo en varios países, con China a la cabeza (66 ensayos clínicos con CAR T) y los laboratorios de biotecnología europeos poniéndose rápidamente al día (14 ensayos clínicos con CAR T). Cada día se publican nuevos datos de estudios sobre la investigación de las células T CAR para los cánceres de estómago, hígado y tumores sólidos en los ovarios. Sin embargo, las indicaciones de toxicidad y los costes a largo plazo del desarrollo de la terapia siguen siendo retos difíciles de superar. Los estudios de toxicidad se han comunicado en unos pocos pacientes que se inscribieron en los ensayos de fase I y II, pero la infraestructura para gestionar las emergencias clínicas que surgen en los pacientes que reciben la terapia con células T tiene que mejorar.

Los ensayos clínicos para probar los ratios de toxicidad de las células T CAR están en marcha desde 2015, en su mayoría en fase de investigación y observación, ya que los oncólogos afirman que comprender el componente de toxicidad de la terapia con células T es un proceso largo. Lo que es importante señalar aquí es, CRISPR Los fragmentos de genes editados se utilizan para la reingeniería de las células T y estos fragmentos no muestran ningún daño ni efectos de sobreestimulación en las etapas iniciales de crecimiento. Pero la expresión de moléculas de inmunidad como las interleucinas y las citoquinas, incluso si se considera como no solicitada, no vale la pena detenerla. Las interleucinas y las citoquinas son las sustancias químicas expresadas naturalmente por las células T.

Otra área clave de investigación con las células T CAR es el estudio de sus etapas de maduración para determinar la fase correcta de su interacción con los antígenos específicos del tumor. En el caso de los linfomas de células B, los científicos están tratando de encontrar estrategias de diana aún mejores para que la vida de las células B sanas se vea lo menos comprometida posible. Queda mucho trabajo por hacer con las células T CAR para comprobar si otras terapias dirigidas como Gleevec (Imatinib), Herceptin (Trastuzumab) o Actembra (Tocilizumab) pueden combinarse para conseguir fármacos antitumorales más eficaces.

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Sobre el autor

Mahasweta es una escritora médica y comunicadora científica independiente, con experiencia en la creación de documentos técnicos, entradas de blog y artículos de noticias. Es una biotecnóloga de corazón con experiencia en investigación en ingeniería de tejidos, dispositivos de imagen médica y microbiología industrial. Se licenció en Ingeniería Biomédica en el Instituto de Tecnología de Vellore y ha sido editora de publicaciones de revistas de Elsevier, Wolters Kluwer Health y la Royal Society for Chemistry.

1 comentario

  1. Gran artículo. El control de los efectos secundarios de la terapia de células T y la concienciación sobre su potencial para luchar contra el cáncer es una conversación interesante.

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