Por dentro do Novel COVID-19 Vaccine Trial na Universidade de Oxford

Mahasweta Pal, freelance escritor médico at Kolabtree, provides insights into the COVID-19 ensaio de vacinas na Universidade de Oxford. 

Atualização 22/05/2020: Vacina Oxford COVID-19 para iniciar os ensaios em humanos da fase II/III
Atualização 30/12/2020: Universidade de Oxford/AstraZeneca COVID-19 aprovada
Atualização 04/08/2021: Barbie da designer de vacinas Oxford Covid Dame Sarah Gilbert criou

2020 deu início a uma sinistra desaceleração global com o Pandemia da COVID-19, causing mass disruption among saúde systems worldwide. Meanwhile, scientists in the United States and Europe jumped into the race to develop and launch vaccines against the pandemia SARS-CoV-2 infection with the shortest timelines. Stalwarts in immunology, virology, vaccinology, epidemiologiae public health have been contemplating the massive changes required in vaccine production and development strategies, owing to the current emergent need. One of the first to raise hopes while fighting this challenge was the University of Oxford, which has initiated phase I testing of its ChAdOx1 nCoV19 vaccine on April 21st, 2020.

A vacina ChAdOx1 nCoV19 foi desenvolvida com a glicoproteína Spike (S) da SARS-CoV-2 adicionada à construção do ChAdOx1, que é uma versão enfraquecida de um vírus comum de causa do frio isolado de chimpanzés. Há muitas razões pelas quais este ensaio é promissor, começando com a inscrição de voluntários saudáveis (que não deram positivo para a infecção pelo SARS-CoV-2). A professora Sarah Gilbert e sua equipe no Instituto Jenner trabalharam em doenças virais anteriores, incluindo MERS-CoV e Ebola, e implementaram sua tecnologia de entrega do vetor adenoviral. Em uma declaração para Os temposEla disse que estava 80%, confiante de que a vacina funcionaria.

A professora Sarah Gilbert e sua equipe no Instituto Jenner da Universidade de Oxford haviam começado a trabalhar nas vacinas candidatas anti-SARS-CoV-2 nos primeiros dias de 2020 quando apenas alguns casos em Wuhan haviam sido relatados. Esta equipe desenvolveu vacinas contra o vírus MERS e Ebola no passado e tem se preparado muito para responder à crise. antes do número global de mortes ter ultrapassado 200.000. Com o anúncio dos primeiros pacientes deste ensaio recebendo suas doses de vacina, um revestimento prateado parece visível. Portanto, aqui estão alguns esclarecimentos a respeito do desenho e outros atributos significativos do ensaio.

Qual é o projeto básico do ChAdOx1 nCoV-19 ensaio de vacina candidata?

O ensaio da vacina ChAdOx1 COVID-19 é um ensaio cego, randomizado e controlado com a vacina MenACWY usada como controle. Os dois primeiros pacientes foram administrados, cada um, uma de duas vacinas. O estudo está atualmente recrutando participantes de apenas quatro cidades, a saber, Oxford, Southampton, Londres, e Bristol. Os dois braços aleatorizados incluem 7 grupos que receberão doses únicas ou normais de 5×10^10vp ChAdOx1 nCoV-19 ou o Vacina MenACWY na semana 0que seria seguido com uma dose de 2,5×10^10vp ChAdOx1 nCoV-19 na semana 4 (em um dos grupos experimentais).

Por que a vacina MenACWY está sendo usada como um controle?

Este estudo está usando a vacina MenACWY como uma vacina de "controle ativo", para ajudar os investigadores a entender a resposta dos participantes à vacina ChAdOx1 nCoV-19. A vacina MenACWY é uma vacina licenciada contra bactérias meningocócicas dos grupos A, C, W e Y que é administrada rotineiramente a adolescentes no Reino Unido para proteção contra as causas mais comuns de meningite e sepse e é administrada como uma vacina de viagem para países de alto risco. A razão para usar esta vacina em vez de um controle salino é".porque esperamos ver alguns efeitos colaterais menores da vacina ChAdOx1 nCOV-19, como uma dor de braço, dor de cabeça e febre. A soro fisiológico não causa nenhum desses efeitos colaterais. Se os participantes recebessem apenas esta vacina ou o controle salino e continuassem a desenvolver efeitos colaterais, eles estariam cientes de que haviam recebido a nova vacina". Isto faz parte do processo de cegueira para garantir que os participantes que recebessem qualquer uma das duas vacinas não mostrariam diferenças em seu comportamento de saúde na comunidade após a vacinação, o que ajuda ainda mais a evitar qualquer preconceito nos resultados do estudo.

A professora Sarah Gilbert, a principal investigadora deste ensaio de registro também destacou que os critérios de inclusão do ensaio também permitirão compreender o número de portadores presentes no ensaio, uma vez que está inscrevendo pacientes que não foram testados antes, de modo que proporcionaria uma melhor compreensão dos diferentes níveis da imunidade após o recebimento da vacina. 

Quais são as medidas de resultado primário e secundário do julgamento?

O foco principal do estudo é investigar sua ação contra a COVID-19, e confirmar que ela não causará efeitos colaterais inaceitáveis, e verificar se ela induz respostas imunes razoavelmente notáveis. Essencialmente, os principais investigadores estarão verificando o número de casos sintomáticos virologicamente confirmados (PCR positivo) em um período de 6 meses e a ocorrência de sintomas locais e sistêmicos adversos solicitados após a vacinação. Os investigadores irão, com base nos resultados obtidos a curto prazo, conduzir uma análise adicional dos resultados relativos à eficácia da vacina ChAdOx1 nCoV-19 candidata contra a COVID-19 severa e não severa, com base nas admissões hospitalares, admissões na UTI e episódios de exacerbação da doença. 

Neste ensaio, as taxas de soroconversão também serão monitoradas durante 6 meses para avaliar se os participantes se tornam soropositivos para antígenos não-Spike SARS-CoV-2 durante o período do estudo e quantificar as taxas de produção de anticorpos nos participantes. O projeto do estudo também inclui testes da imunogenicidade celular e humoral do ChAdOx1 nCoV-19 através dos ensaios de anticorpos neutralizantes contra o pseudotipo vivo e/ou SRA-CoV-2. 

Quais vacinas ChAdOx têm sido usadas em ensaios clínicos? Qual é a sua posição?

Os adenovírus, como o ChAdOx1, são atraentes para serem usados como portadores de vacinas e veículos de entrega porque podem iniciar respostas imunes inatas e adaptativas, e podem ser usados com vários antígenos, incluindo os da malária, vírus da hepatite Bvírus da hepatite C, e HIV-1. A vacina nCoV19 ChAdOx1 é a terceira vacina baseada no ChAdOx e suas dosagens no julgamento atual foram decididas com base nas dosagens de Influenza e Vacina MERS julgamentos de 2002-2012. O trabalho da Prof. Gilbert sobre Influenza foi revolucionário porque a vacina desenvolvida por sua equipe é eficaz contra todas as cepas de gripe e induz respostas poderosas das células T para uma proteção universal e a longo prazo. A vacina viral vetorizada foi administrada em combinação com vacinas contra a gripe sazonal para induzir o aumento da imunogenicidade em adultos mais velhos (com idade entre 50 e 85 anos). 

A equipe da Prof. Sarah no Instituto Jenner desenvolveu duas novas vacinas símicas vetoriais contra o adenovírus (ChAdOx1 e ChAdOx2) e passou a desenvolver vacinas virais vetoriais contra a febre hemorrágica da Crimeia no Congo (agora em fase de fabricação de GMP), o vírus Nipah e a febre de Lassa, ambos em fase pré-clínica; estes projetos de desenvolvimento de vacinas estão sendo realizados em colaboração com a Janssen Vaccines & Prevention B.V.& Prevention BV, o braço de desenvolvimento, produção, comercialização e distribuição de vacinas da Johnson & Johnson. A construção ChAdOx1 tem sido usada até mesmo para vacinas contra os vírus Chikungunya e Zika, que estão sendo testados atualmente na fase I. A professora Sarah liderou todos os projetos de vacinas com respeito à fabricação interna de GMP, projeto de produção, construção, controle de qualidade, testes pré-clínicos, aplicações regulatórias e éticas para testes clínicos das Fases I e II do Instituto Jenner.

Algum outro exemplo de vacinas vetoriais adenovirais?

Além das construções da vacina vetorial ChAdOx1, a Vaccinia Ankara (MVA) modificada é outro vetor adenoviral não replicável que permite o aumento do uso generalizado entre grandes populações com perfis de segurança razoáveis e duradouros (6 meses após a vacinação inicial). Para a infecção pelo MERS-CoV, o Instituto Jenner vacinas candidatas testadas baseados nos vetores ChAdOx1 e MVA em humanos e camelos dromedários. Na fase I Ensaio do vírus Ebola em 60 voluntários adultos, uma única dose do adenovírus chimpanzé 3 (ChAd3) impulsionada com o vetor MVA induziu respostas imunológicas 8 vezes superiores. Um vacina anti-influenza baseado no vetor MNA, o MVA-NP+M1 expressa uma proteína de fusão da nucleoproteína influenza A (NP) e proteína matricial 1 (M1) e exibe efeitos de reforço imunológico de células T e células B contra antígenos de influenza conservados e induz respostas imunológicas humorais aumentadas.

Como os eventos adversos serão clinicamente monitorados?

Os participantes receberão uma revista eletrônica "E-diário" para registrar quaisquer sintomas experimentados durante 7 dias após o recebimento da vacina. Eles também foram instruídos a registrar quaisquer casos de mal-estar durante as três semanas seguintes. Após a vacinação, os participantes participarão de uma série de visitas de acompanhamento, que serão dedicadas a avaliar as observações clínicas dos participantes, a coleta de amostras de sangue e a revisão do "E-diário" concorrente. Estas amostras de sangue seriam usadas para avaliar as respostas imunológicas desenvolvidas para a vacina.

Se os participantes desenvolverem sintomas COVID-19 durante o estudo, eles são solicitados a contatar a equipe de monitoramento do ensaio clínico, que os avaliará para verificar se há alguma infecção pelo vírus. Se um participante ficar muito doente, será necessária a atenção imediata do hospital para revisar o voluntário, se apropriado. 

Financiamento recebido de organizações com ou sem fins lucrativos

Para seu trabalho na vacina anti-SARS-CoV-2, a Universidade de Oxford entrou em uma acordo com a AstraZeneca AB, que assumirá a fabricação em larga escala e a distribuição potencial da vacina.  O Oxford Vaccine Group da Universidade também recebeu 20 milhões de libras esterlinas para permitir assumir os custos de produção e distribuição para o Reino Unido. O acordo também envolve uma base sem fins lucrativos para a duração da pandemia de coronavírus, que cobre apenas os custos de fabricação e distribuição. A Universidade e a empresa spin-out Vaccitech terão em conjunto os direitos da plataforma tecnológica utilizada para desenvolver o candidato à vacina e não receberão royalties da vacina durante a pandemia. Quaisquer royalties eventualmente recebidos pela Universidade serão reinvestidos diretamente na pesquisa médica, incluindo um recém-desenvolvido Centro de Preparação para Pandemia e Pesquisa de Vacinas, em colaboração com a AstraZeneca.   

Possível cronograma de disponibilidade da vacina

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