Dentro del novedoso ensayo de la vacuna COVID-19 en la Universidad de Oxford

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Mahasweta Pal, redactora médica independiente de Kolabtree, ofrece una visión de la COVID-19 ensayo de la vacuna en la Universidad de Oxford. 

Actualización 22/05/2020: La vacuna COVID-19 de Oxford comenzará los ensayos de fase II/III en humanos

El año 2020 marcó el inicio de un inquietante descenso mundial con el Pandemia de COVID-19causando un trastorno masivo en los sistemas sanitarios de todo el mundo. Mientras tanto, los científicos de Estados Unidos y Europa se lanzaron a la carrera para desarrollar y lanzar vacunas contra el pandemia infección por el SARS-CoV-2 con los plazos más cortos. Los incondicionales de la inmunología, la virología, la vacunación, la epidemiología y la salud pública han estado contemplando los cambios masivos requeridos en la producción de vacunas y las estrategias de desarrollo, debido a la actual necesidad emergente. Uno de los primeros en despertar esperanzas al luchar contra este desafío fue la Universidad de Oxford, que ha iniciado la fase I de pruebas de su vacuna ChAdOx1 nCoV19 el 21 de abril de 2020.

La vacuna ChAdOx1 nCoV19 se ha desarrollado con la glicoproteína Spike (S) del SARS-CoV-2 añadida a la construcción ChAdOx1, que es una versión debilitada de un virus causante del resfriado común aislado de los chimpancés. Hay muchas razones por las que este ensayo es prometedor, empezando por el hecho de que en él participan voluntarios sanos (que no han dado positivo en la infección por el SARS-CoV-2). La profesora Sarah Gilbert y su equipo del Instituto Jenner han trabajado en anteriores enfermedades víricas, como el MERS-CoV y el Ébola, y han aplicado su tecnología de administración de vectores adenovirales. En una declaración a The TimesEn cuanto a la vacuna, dijo que confiaba en que la vacuna funcionaría.

La profesora Sarah Gilbert y su equipo del Instituto Jenner de la Universidad de Oxford habían empezado a trabajar en las vacunas candidatas contra el SARS-CoV-2 en los primeros días de 2020 cuando sólo se habían registrado unos pocos casos en Wuhan. Este equipo ha desarrollado vacunas contra el MERS y el virus del Ébola en el pasado y se ha preparado para responder a la crisis en gran medida. antes de que el número de muertos en todo el mundo superara los 200.000. Con el anuncio de que los primeros pacientes de este ensayo están recibiendo sus dosis de vacuna, parece que hay un resquicio de esperanza. Por ello, a continuación se ofrecen algunas aclaraciones sobre el diseño y otros atributos significativos del ensayo.

¿Cuál es el diseño básico del ChAdOx1 nCoV-19 ensayo de la vacuna candidata?

El ensayo de la vacuna ChAdOx1 COVID-19 es un ensayo ciego, aleatorio y controlado en el que se utilizó la vacuna MenACWY como control. A los dos primeros pacientes se les administró una de las dos vacunas. El estudio está reclutando actualmente participantes sólo en cuatro ciudades, a saber, Oxford, Southampton, Londres y Bristol. Los dos brazos aleatorizados incluyen 7 grupos que recibirán dosis únicas o estándar de 5×10^10vp ChAdOx1 nCoV-19 o el Vacuna MenACWY en la semana 0que sería seguida de una dosis de 2,5×10^10vp de ChAdOx1 nCoV-19 en la semana 4 (en uno de los grupos experimentales).

¿Por qué se utiliza la vacuna MenACWY como control?

Este estudio utiliza la vacuna MenACWY como vacuna de "control activo", para ayudar a los investigadores a comprender la respuesta de los participantes a la vacuna ChAdOx1 nCoV-19. La vacuna MenACWY es una vacuna autorizada contra las bacterias meningocócicas de los grupos A, C, W e Y que se administra de forma rutinaria a los adolescentes en el Reino Unido para protegerlos contra las causas más comunes de meningitis y sepsis y se administra como vacuna para viajes a países de alto riesgo. La razón para utilizar esta vacuna en lugar de un control salino es "porque esperamos ver algunos efectos secundarios menores de la vacuna ChAdOx1 nCOV-19 como dolor de brazo, dolor de cabeza y fiebre. La solución salina no causa ninguno de estos efectos secundarios. Si los participantes recibieran sólo esta vacuna o el control salino y llegaran a desarrollar efectos secundarios, serían conscientes de que han recibido la nueva vacuna." Esto forma parte del proceso de enmascaramiento para garantizar que los participantes que reciban cualquiera de las dos vacunas no muestren diferencias en su comportamiento sanitario en la comunidad tras la vacunación, lo que contribuye a evitar cualquier sesgo en los resultados del estudio.

La profesora Sarah Gilbert, investigadora principal de este ensayo de registro, también destacó que los criterios de inclusión del ensayo también permitirán conocer el número de portadores presentes en el mismo, ya que se está inscribiendo a pacientes que no se han sometido a la prueba anteriormente, por lo que proporcionará una mejor comprensión de los diferentes niveles de la inmunidad después de recibir la vacuna. 

¿Cuáles son las medidas de resultado primarias y secundarias del ensayo?

El objetivo principal del estudio es investigar su acción contra el COVID-19, y confirmar que no causará efectos secundarios inaceptables, y comprobar si induce respuestas inmunitarias razonablemente notables. Esencialmente, los investigadores principales comprobarán el número de casos sintomáticos confirmados virológicamente (positivos a la PCR) en un periodo de 6 meses y la aparición de síntomas adversos locales y sistémicos solicitados tras la vacunación. Los investigadores, basándose en los resultados obtenidos a corto plazo, llevarán a cabo nuevos análisis de resultados en relación con la eficacia de la vacuna candidata ChAdOx1 nCoV-19 contra la COVID-19 grave y no grave, basándose en los ingresos hospitalarios, los ingresos en la UCI y los episodios de exacerbación de la enfermedad.

En este ensayo, las tasas de seroconversión también se monitorizarán a lo largo de 6 meses para evaluar si los participantes se vuelven seropositivos para los antígenos del SARS-CoV-2 que no son de Spike durante el periodo de estudio y cuantificar las tasas de producción de anticuerpos en los participantes. El diseño del ensayo también incluye la comprobación de la inmunogenicidad celular y humoral de ChAdOx1 nCoV-19 a través de los ensayos de anticuerpos neutralizantes del virus contra el virus vivo y/o el pseudotipo del SARS-CoV-2. 

¿Qué vacunas ChAdOx se han utilizado en los ensayos clínicos? ¿En qué punto se encuentran?

Los adenovirus, como el constructo ChAdOx1, son atractivos para ser utilizados como portadores de vacunas y vehículos de entrega porque pueden iniciar respuestas inmunes tanto innatas como adaptativas, y pueden ser utilizados con varios antígenos, incluyendo los de la malaria, virus de la hepatitis B, el virus de la hepatitis C y el VIH-1. La vacuna nCoV19 ChAdOx1 es la tercera vacuna basada en ChAdOx y sus dosis en el ensayo actual se han decidido en base a las dosis de los anteriores Gripe y Vacuna contra el MERS ensayos de 2002 a 2012. El trabajo de la profesora Gilbert sobre la gripe ha sido revolucionario porque la vacuna desarrollada por su equipo es eficaz contra todas las cepas de la gripe e induce una potente respuesta de las células T para una protección universal y a largo plazo. La vacuna con vectores virales se ha administrado en combinación con las vacunas contra la gripe estacional para inducir una mayor inmunogenicidad en los adultos mayores (entre 50 y 85 años). 

El equipo del Prof. Sarah en el Instituto Jenner desarrolló dos nuevas vacunas vectorizadas contra el adenovirus de los simios (ChAdOx1 y ChAdOx2) y pasó a desarrollar vacunas vectorizadas virales contra la fiebre hemorrágica de Crimea-Congo (ahora en fase de fabricación GMP), el virus Nipah y la fiebre de Lassa, ambas en fase preclínica; estos proyectos de desarrollo de vacunas se están llevando a cabo en colaboración con Janssen Vaccines & Prevention B.V.& Prevention BV, la rama de desarrollo, producción, comercialización y distribución de vacunas de Johnson & Johnson. El constructo ChAdOx1 se ha utilizado incluso para vacunas contra los virus Chikungunya y Zika, que se encuentran en fase I de pruebas actualmente. La profesora Sarah ha dirigido todos los proyectos de vacunas con respecto a la fabricación interna de GMP, el diseño de la producción, la construcción, el control de calidad, las pruebas preclínicas, las aplicaciones reglamentarias y éticas a los ensayos clínicos de fase I y II en el Instituto Jenner.

¿Algún otro ejemplo de vacunas con vectores adenovirales?

Además de las construcciones vacunales del vector ChAdOx1, el vector Vaccinia Ankara modificado (MVA) es otro vector adenoviral no replicante que permite un mayor uso generalizado entre grandes poblaciones con perfiles de seguridad razonables y más duraderos (6 meses después de la vacunación inicial). Para la infección por MERS-CoV, el Instituto Jenner vacunas candidatas probadas basado en los vectores ChAdOx1 y MVA en humanos y camellos dromedarios. En la fase I Ensayo sobre el virus del Ébola en 60 voluntarios adultos, una dosis única del adenovirus de chimpancé 3 (ChAd3) reforzado con el vector MVA indujo respuestas inmunitarias 8 veces superiores. Un vacuna antigripal basado en el vector MNA, el MVA-NP+M1 expresa una proteína de fusión de la nucleoproteína de la gripe A (NP) y la proteína de la matriz 1 (M1) y presenta efectos de refuerzo inmunitario de las células T y B contra antígenos conservados de la gripe e induce respuestas inmunitarias humorales aumentadas.

¿Cómo se controlarán clínicamente los acontecimientos adversos?

Los participantes recibirán un diario electrónico "E-diary" para registrar cualquier síntoma experimentado durante los 7 días siguientes a la recepción de la vacuna. También se les ha indicado que registren cualquier caso de malestar durante las tres semanas siguientes. Después de la vacunación, los participantes asistirán a una serie de visitas de seguimiento, que se dedicarán a evaluar las observaciones clínicas de los participantes, a tomar muestras de sangre y a revisar el diario electrónico que compiten. Estas muestras de sangre se utilizarán para evaluar las respuestas inmunitarias desarrolladas a la vacuna.

Si los participantes desarrollan síntomas de COVID-19 durante el estudio, se les pide que se pongan en contacto con el equipo de supervisión del ensayo clínico, que los evaluará para comprobar si están infectados por el virus. Si un participante se encuentra muy mal, sería necesaria la atención inmediata del hospital para revisar al voluntario, si procede. 

Financiación recibida de organizaciones con o sin ánimo de lucro

Por su trabajo sobre la vacuna contra el SARS-CoV-2, la Universidad de Oxford ha entrado en un acuerdo con AstraZeneca AB, que se encargará de la fabricación a gran escala y la posible distribución de la vacuna.  El Oxford Vaccine Group de la Universidad también ha recibido 20 millones de libras para poder asumir los costes de producción y distribución en el Reino Unido. El acuerdo también implica una base no lucrativa durante la duración de la pandemia de coronavirus, que cubre únicamente los costes de fabricación y distribución. La Universidad y la empresa derivada Vaccitech tendrán conjuntamente los derechos de la plataforma tecnológica utilizada para desarrollar la vacuna candidata y no recibirán ningún canon de la vacuna durante la pandemia. Cualquier canon que reciba eventualmente la Universidad se reinvertirá directamente en la investigación médica, incluyendo un Centro de Investigación de Vacunas y Preparación para la Pandemia recientemente desarrollado en colaboración con AstraZeneca.   

Posible calendario de disponibilidad de la vacuna

Como informó en The LancetLa profesora Gilbert se muestra comprensiblemente cauta en cuanto a la planificación del ensayo, pero espera que a mediados de mayo se haya vacunado a 500 voluntarios y que se amplíe la edad máxima de los voluntarios del ensayo de 55 a 70 años, para pasar después al grupo de más de 70 años. Se espera que la ampliación de la fase 3 incluya a 5.000 voluntarios y debe incluir la comparación de los resultados de los ensayos anteriores en el seguimiento de la eficacia. "El mejor escenario es que para el otoño de 2020 tengamos un resultado de eficacia de la fase 3 y la capacidad de fabricar grandes cantidades de la vacuna, pero estos plazos del mejor caso son muy ambiciosos y están sujetos a cambios", dice Gilbert. "Nuestra capacidad para determinar la eficacia de la vacuna se verá afectada por la cantidad de transmisión del virus en la población local durante el verano, y también estamos empezando a pensar en iniciar ensayos con socios en otros países para aumentar nuestra capacidad de determinar la eficacia de la vacuna", dice en relación con la vacuna ChAdOx1 nCoV19.
Es crucial compartir los conocimientos con los esfuerzos paralelos de la vacuna contra el SARS-CoV-2 en todo el mundo. "La OMS está creando un foro para que todos los que están desarrollando vacunas contra el COVID-19 se reúnan y presenten sus planes y resultados iniciales. Es esencial que todos midamos las respuestas inmunológicas a las distintas vacunas de la misma manera, para garantizar la comparabilidad y la generalización de nuestros resultados colectivos. Los trabajos prosiguen a un ritmo muy rápido, y no me cabe duda de que asistiremos a un espíritu de colaboración y cooperación sin precedentes, convocado por la OMS, a medida que avancemos hacia un objetivo mundial compartido de prevención de la COVID-19 mediante la vacunación", Gilbert dice.
Este artículo fue escrito con recursos de Profesora Sarah Gilbert y el Departamento de Medicina de Nuffield. 
Referencias:
  1. Sarah Gilbert: labrándose un camino hacia una vacuna contra el COVID-19. Perspectivas, The Lancet. 395 (10232) P1247, 18 DE ABRIL DE 2020.
  2. Lancet Infect Dis. 2020 Apr 20. pii: S1473-3099(20)30160-2. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30160-2.
  3. La vacuna COVID-19 de Oxford comienza la fase de ensayo en humanos. Comunicado de prensa de la Universidad de Oxford.

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Sobre el autor

Mahasweta es una escritora médica y comunicadora científica independiente, con experiencia en la creación de documentos técnicos, entradas de blog y artículos de noticias. Es una biotecnóloga de corazón con experiencia en investigación en ingeniería de tejidos, dispositivos de imagen médica y microbiología industrial. Se licenció en Ingeniería Biomédica en el Instituto de Tecnología de Vellore y ha sido editora de publicaciones de revistas de Elsevier, Wolters Kluwer Health y la Royal Society for Chemistry.

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