牛津大学新型COVID-19疫苗试验的内部情况

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Kolabtree的自由医学作家Mahasweta Pal提供了关于以下方面的见解 COVID-19 牛津大学的疫苗试验。 

2020年5月22日更新。 牛津大学COVID-19疫苗将开始II/III期人体试验

2020年迎来了令人毛骨悚然的全球经济衰退。 COVID-19大流行导致全世界医疗系统的大规模混乱。与此同时,美国和欧洲的科学家们跃跃欲试,开发并推出针对该病毒的疫苗。 大流行 SARS-CoV-2感染的最短时限。由于目前的紧急需求,免疫学、病毒学、疫苗学、流行病学和公共卫生领域的中坚力量一直在思考疫苗生产和开发战略所需的巨大变化。在与这一挑战作斗争的同时,最先提出希望的是牛津大学,该大学已于2020年4月21日启动了其ChAdOx1 nCoV19疫苗的第一阶段测试。

ChAdOx1 nCoV19疫苗是用SARS-CoV-2的穗状糖蛋白(S)添加到ChAdOx1构建体中开发的,该构建体是分离自黑猩猩的普通感冒致病病毒的弱化版本。这项试验之所以有希望,有相当多的原因,首先是它招募了健康的志愿者(他们对SARS-CoV-2感染的检测结果没有呈阳性)。莎拉-吉尔伯特教授和她在詹纳研究所的团队曾从事过以前的病毒性疾病,包括MERS-CoV和埃博拉,并实施了他们的腺病毒载体输送技术。在一份致 泰晤士报她说,她有信心80%的疫苗会发挥作用。

牛津大学詹纳研究所的萨拉-吉尔伯特教授和她的团队已经开始研究抗SARS-CoV-2候选疫苗。 在2020年的早期 当时武汉仅有几个病例被报告。这个团队过去曾开发过针对MERS和埃博拉病毒的疫苗,并一直在为应对这场危机做准备。 在全球死亡人数超过200,000人之前.随着这项试验的第一批病人接受疫苗剂量的宣布,似乎可以看到一线生机。因此,这里有一些关于该试验的设计和其他重要属性的澄清。

的基本设计是什么? ChAdOx1 nCoV-19 候选疫苗试验?

ChAdOx1 COVID-19疫苗试验是一项盲法、随机、对照试验,以MenACWY疫苗作为对照。前两名患者分别注射了两种疫苗中的一种。 该研究目前只从四个城市招募参与者,即牛津、南安普敦、伦敦和布里斯托尔。两个随机组包括7个小组,他们将接受5×10^10vp ChAdOx1 nCoV-19的单剂量或标准单剂量或 第0周接种MenACWY疫苗,这将在第4周用2.5×10^10vp的ChAdOx1 nCoV-19剂量(在其中一个实验组)。

为什么要用MenACWY疫苗作为对照?

这项研究使用MenACWY疫苗作为 "主动对照 "疫苗,以帮助研究人员了解参与者对ChAdOx1 nCoV-19疫苗的反应。 MenACWY疫苗是一种针对A、C、W和Y群脑膜炎球菌的特许疫苗,在英国对青少年进行常规接种,以防止最常见的脑膜炎和败血症的发生,并作为高风险国家的旅行疫苗进行接种。 使用这种疫苗而不是盐水对照的原因是"因为我们预计会看到ChAdOx1 nCOV-19疫苗的一些轻微副作用,如手臂酸痛、头痛和发烧。盐水不会引起任何这些副作用。如果参与者只接受这种疫苗或生理盐水对照,并继续出现副作用,他们会意识到他们已经接受了新疫苗"。 这是盲法过程的一部分,以确保接受两种疫苗中任何一种的参与者在接种后不会在社区中表现出健康行为的差异,这进一步有助于防止研究结果的任何偏差。

这项注册试验的主要研究者Sarah Gilbert教授还强调,试验的纳入标准也将能够了解试验中存在的携带者数量,因为它招募的是以前没有接受过测试的病人,所以它将更好地了解接受疫苗后免疫力的不同水平。 

试验的主要和次要结果措施是什么?

该研究的主要重点是调查它对COVID-19的作用,确认它不会引起不可接受的副作用,并检查它是否能诱发合理的显著免疫反应。基本上,主要研究人员将检查6个月内经病毒学确认(PCR阳性)的无症状病例的数量,以及接种疫苗后出现的局部和全身不良症状。 研究人员将在所取得的短期结果的基础上,根据入院人数、ICU入院人数和疾病加重的发作情况,就ChAdOx1 nCoV-19候选疫苗对严重和非严重COVID-19的疗效进行进一步的结果分析。

在这项试验中,还将对血清转换率进行6个月的监测,以评估参与者在研究期间是否对非穗SARS-CoV-2抗原呈血清阳性,并对参与者的抗体产生率进行量化。试验设计还包括通过对活体和/或SARS-CoV-2假型的病毒中和抗体检测,测试ChAdOx1 nCoV-19的细胞和体液免疫原性。 

哪些ChAdOx疫苗已被用于临床试验?它们的情况如何?

腺病毒,如ChAdOx1构建体,是很有吸引力的疫苗载体和输送工具,因为它们可以启动先天和适应性免疫反应,并且可以与各种抗原一起使用,包括疟疾的抗原。 乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒和HIV-1。nCoV19 ChAdOx1疫苗是第三种以ChAdOx为基础的疫苗,其剂量在《中国疾病预防控制》杂志上发表。 现行审判 已根据以前的剂量决定。 流感MERS疫苗 2002-2012年的试验。吉尔伯特教授在流感方面的工作是革命性的,因为她的团队开发的疫苗对所有的流感菌株都有效,并能诱导强大的T细胞反应,提供长期和普遍保护。该病毒载体疫苗已被施用于 与季节性流感疫苗结合使用 以诱发老年人(年龄在50至85岁之间)的免疫原性增加。 

萨拉教授在詹纳研究所的团队开发了两种新的模拟腺病毒载体疫苗(ChAdOx1和ChAdOx2),并继续开发针对克里米亚刚果出血热(现已进入GMP生产阶段)、尼帕病毒和拉萨热的病毒载体疫苗,这两种疫苗都处于临床前阶段;这些疫苗开发项目正在与强生疫苗与预防公司(Janssen Vaccines & Prevention B. V.& Prevention)合作进行中。强生公司的疫苗开发、生产、营销和分销部门。ChAdOx1构建体甚至已经被用于疫苗,甚至是针对基孔肯雅病毒和寨卡病毒的疫苗,目前正在进行第一阶段的测试。萨拉教授领导了所有的疫苗项目,涉及内部GMP生产、生产设计、施工、质量控制、临床前测试、监管和伦理申请到詹纳研究所的I期和II期临床试验。

还有没有其他腺病毒载体疫苗的例子?

除了ChAdOx1载体疫苗构建体外,改良的安卡拉疫苗(MVA)载体是另一种非复制性的腺病毒载体,能够在大量人群中增加广泛使用,并具有合理的、更持久的安全性(初次接种后6个月)。对于MERS-CoV感染,詹纳研究所 经过测试的候选疫苗 基于ChAdOx1和MVA载体的人类和单峰骆驼的研究。在第一阶段 埃博拉病毒试验 在60名成年志愿者身上,单剂量的黑猩猩腺病毒3(ChAd3)与MVA载体一起增强,诱发了8倍的免疫反应。一个 抗流感疫苗 基于MNA载体的MVA-NP+M1表达一种甲型流感核蛋白(NP)和基质蛋白1(M1)的融合蛋白,对保守的流感抗原表现出T细胞和B细胞免疫增强作用,并诱导增强体液免疫反应。

如何对不良事件进行临床监测?

参与者将获得一份电子日记 "E-diary",记录接受疫苗后7天内出现的任何症状。他们还被要求在接下来的三周内记录任何感觉不舒服的情况。接种疫苗后,参与者将参加一系列随访,这些随访将专门评估参与者的临床观察,抽血,并审查竞争的电子日记。这些血液样本将被用来评估对疫苗产生的免疫反应。

如果参与者在研究期间出现COVID-19症状,请他们联系临床试验监测小组,该小组将对他们进行评估,以检查是否有病毒感染。如果参与者变得非常不舒服,就需要医院的立即关注,以酌情审查志愿者。 

从营利性或非营利性组织获得的资金

由于其在抗SARS-CoV-2疫苗方面的工作,牛津大学已经进入了一个新的阶段。 协议 与阿斯利康公司合作,该公司将接管该疫苗的大规模生产和潜在分销。  该大学的牛津疫苗集团也收到了2000万英镑,以便能够承担起英国的生产和分销费用。 该协议还包括在冠状病毒大流行期间的非营利性,只包括制造和分销成本。大学和分拆出来的公司Vaccitech将共同拥有用于开发候选疫苗的技术平台的权利,并在大流行期间不收取疫苗的版税。大学最终收到的任何版税将直接再投资于医学研究,包括与阿斯利康合作新开发的大流行准备和疫苗研究中心。   

疫苗上市的可能时间表

报告柳叶刀》杂志吉尔伯特教授对绘制试验的预期时间表持谨慎态度,这是可以理解的,但她希望在5月中旬之前应该有500名志愿者接种疫苗,然后将试验志愿者的最大年龄从55岁延长到70岁,之后再转到70岁以上的年龄组。 第三阶段的扩展预计将涉及5000名志愿者和 应包括在疗效跟踪中对早期试验的结果进行比较。 "最好的情况是,到2020年秋天,我们有了第三阶段的疗效结果,并有能力制造大量的疫苗,但这些最好的时间框架是非常雄心勃勃的,而且可能发生变化",吉尔伯特说。"她在谈到ChAdOx1 nCoV19疫苗时说:"我们确定疫苗疗效的能力将受到夏季当地人口中病毒传播量的影响,而且我们也开始考虑与其他国家的合作伙伴启动试验,以提高我们确定疫苗疗效的能力。
与全世界平行的SARS-CoV-2疫苗工作分享知识是至关重要的。"世卫组织正在创建一个论坛,让正在开发COVID-19疫苗的所有人聚集在一起,介绍他们的计划和初步发现。至关重要的是,我们都要以同样的方式测量对各种疫苗的免疫反应,以确保我们的集体发现具有可比性和普遍性。工作正在以非常快的速度进行,我毫不怀疑,在世卫组织的召集下,我们将看到一种前所未有的协作和合作精神,因为我们正朝着通过接种疫苗预防COVID-19的全球共同目标前进。 .
这篇文章的资源来自于 萨拉-吉尔伯特教授 和Nuffield医学部。 
参考文献。
  1. 莎拉-吉尔伯特:为COVID-19疫苗开辟了一条道路。 观点,《柳叶刀》。 395 (10232) P1247, 2020年4月18日。
  2. Lancet Infect Dis.2020 Apr 20. pii:S1473-3099(20)30160-2. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30160-2.
  3. 牛津大学COVID-19疫苗进入人体试验阶段.牛津大学新闻发布会。

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关于作者

马哈斯维塔是一名自由医学作家和科学传播者,在创作技术文件、博客文章和新闻文章方面有丰富经验。她的内心是一个生物技术专家,在组织工程、医学成像设备和工业微生物学方面有研究经验。她在Vellore技术学院主修生物医学工程,并曾担任Elsevier、Wolters Kluwer Health和皇家化学学会的期刊编辑。

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