撰写临床试验方案。专家提示

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自由职业者医学作家 劳拉-莫罗,硕士,博士 提供了关于如何准备一份 临床试验方案 为生物技术、制药和医疗设备组织提供服务。 

什么是临床试验方案?

如果你参与了临床调查,你可能需要为临床试验方案的准备做出贡献。临床试验方案是一份文件,描述了如何 临床试验 将要进行的研究,包括目标、设计、方法、统计考虑和试验的组织,以保证参与者的安全和收集的数据的完整性。方案还提供了进行研究的背景和理由,以及它所要解决的研究问题,还有对伦理问题的考虑。临床试验方案的格式和内容是标准化的,并遵循 良好临床实践(GCP)指南 (首次出版于1995年,最近一次更新于2016年),根据国际人用药品注册技术要求协调会议(ICH).

为什么需要临床试验方案?

方案是临床试验所有方面的关键质量控制工具,出于几个原因,它是必要的。

  • 它确保所有研究参与者的健康和安全
  • I提供一个精确的学习计划
  • I它定义并管理试验,因此,所有研究调查人员都应严格遵守。
  • It保证数据的完整性,允许在所有调查员和/或研究地点之间进行数据的组合和比较。
  • I告知研究管理者,他们通常是合同研究组织(CRO)。
  • I需要获得研究伦理委员会或机构审查委员会(IRB)的伦理批准。

准备临床试验方案

方案提要是撰写完整的临床试验方案的基础,通常由申办者或申办者与CRO共同制定。方案提要是一份简短的文件,列出了临床研究的主要和次要目标,提供了研究设计的概况和治疗的细节。你可以在这里找到世界卫生组织提供的方案提要的例子。 链接.

方案提要和完整的方案文件应按照符合ICH E6的模板编写,以确保一致性和包含所有的关键要素。方案提要包括以下信息:研究名称、产品、临床阶段、方案编号、疾病适应症、试验标识号、申办者和研究者的信息以及临床地点的信息。此外,提要还描述了目标、研究设计、研究人群、样本量、资格标准(纳入和排除)、治疗、以及基于目标的评估类型和时间(有明确的时间表或流程图)。对目标和研究设计的精确定义可以提高写作的效率,避免不一致。样本量的计算应以主要目标为基础,其他目标则归为次要目标。

在准备好方案概要后,可以制定整个方案。完整的方案包括更多的内容(如下所列),如介绍(包括临床和非临床数据)、理由、更详细的评估描述、统计方法的描述、先前或伴随的治疗、以及需要暂停或取消研究的条件。

临床试验方案中包括的主题

ǞǞǞ 非物质文化遗产网站 报告了应包括在协议中的全部议题清单。请注意,特定地点的信息可以在单独的协议中提供,下面列出的一些信息可以包含在其他协议的参考文件中,如调查者的手册。根据预期的研究设计,制定了不同的具体准则,其中大部分包含了要涵盖的全部项目清单。作为一个例子,你可以从美国国家癌症研究所的癌症治疗评估项目中下载一个通用协议模板 这里.

  1.  标题页(一般信息
    包括方案名称;方案识别号;日期;可能的修改(关于修改的更多信息见下一节);发起人、监督员、医学专家、调查员和其他参与机构的名称和联系方式。
  2. 背景资料
    包括研究产品的名称和描述;非临床和其他临床研究结果的摘要;已知和潜在的风险和益处;给药途径和剂量的描述;确保符合方案、GCP和监管要求的声明;人群的描述;相关文献的引用。
  3. 目标/目的
    对试验的目标和目的的详细描述。
  4. 研究设计
    包括主要和次要终点的信息、试验设计的描述、尽量减少偏见的措施的描述(包括随机化和盲法)、治疗和剂量方案的描述、受试者参与的预期时间、中止标准的描述、问责程序等。
  5. 受试者的选择和排除
    解释纳入、排除和退出标准,以及退出程序。
  6.  对受试者的处理
    有关治疗的信息(产品名称、剂量、给药时间、途径、治疗时间、随访),其他允许或不允许的药物/治疗方法,监测遵守情况的程序。
  7.  疗效评估
    规范疗效参数,以及评估、记录和分析的方法和时间。
  8.  安全性评估
    安全参数的规范;评估、记录和分析安全参数的方法和时间;不良事件发生后的报告和跟踪。
  9.  统计数据
    说明将采用的统计方法;样本量;终止标准;说明缺失、未使用和虚假数据的程序;报告任何偏差的程序;选择纳入分析的对象。
  10.  直接访问源数据/文件
    申办者应确保在协议(或其他书面协议)中明确规定,研究者/机构将允许与试验有关的监测、审计、IRB审查和监管检查,提供对源数据和文件的直接访问。
  11. 质量控制和保证
    说明为保证数据质量而实施的质量保证和质量控制体系(包括任何培训课程、对调查员的监督、指示手册、使用独立的内部或外部审计程序等)。
  12.  职业道德
    说明与试验有关的伦理考虑,解释对伦理标准的遵守情况。你应该解释,例如,你如何充分解决相关的伦理问题,并在紧急情况下(如无法获得参与者的事先同意)满足适用的监管要求的试验。您可以阅读欧盟关于对儿科人群进行的医药产品试验的伦理考虑的文件,内容包括 此链接.
  13. 数据处理和记录保存
    本节确保电子数据处理系统符合申办者既定的完整性、准确性、可靠性和一致的预期性能要求。它应该提到是否建立了一个独立的数据监测委员会来评估试验的进展。
  14.  融资和保险
    关于试验融资和临床试验参与者保险的细节,这在许多国家是强制性的。
  15.  出版政策
    说明关于临床数据发表的政策(例如,由同行评审的科学杂志发表的或在科学会议和大会上发表的手稿、摘要、海报、口头报告和评论文章),声明遵守GCP和适用指南。 (注意:如果没有在单独的协议中处理,议题13-15应包括在协议中。)
  16.  项目时间表/流程图
    时间表描述,包括计划中的试验开始和结束。
  17.   参考文献
  18.   补编/附录

一个团队的努力

临床试验方案通常不是由一个人准备的。相反,它们是由一个多学科团队编写的,该团队经常包括医学专家、统计学家、药代动力学专家,以及其他相关人员。 临床研究协调员,项目经理,以及在最终文件中包括所有投入的医学作家,还有其他专家。

  • ǞǞǞ 医学专家 医学专家在文件的编写中发挥了重要作用,对研究的设计、目标和终点、选择标准和评估程序等部分做出了贡献。医学专家还提供有关使用伴随疗法或在剂量升级研究中应用的停止规则的意见。 医学专家的作用通常不会被外包。
  • ǞǞǞ 统计员 对研究的样本量和功率进行计算(确定治疗组之间有临床意义的差异的关键),并对目标和终点的确定做出贡献。统计员负责执行所有的统计程序,并确保将研究中的潜在变异性降到最低。 统计员的角色可以外包给自由职业者统计员或 生物统计学顾问t.
  • ǞǞǞ 药代动力学专家 有助于确定目标和终点,以及给药程序,明确药物的基本药代动力学要求。这位专家还参与建立评估药代动力学数据的统计程序,以及确定从单次到多次递增剂量研究的给药频率。 药代动力学专家的作用可以外包给别人。
  • ǞǞǞ 临床研究协调员 为临床试验的管理和后勤工作做出贡献,包括实验室安全和样品后勤。此外,协调员还负责确定不同评估的可行性,准备其时间表和说明。 临床研究协调员的作用通常不会被外包。 
  • ǞǞǞ 项目经理 负责制定方案的详细时间表和研究设置的要求,此外还负责监督数据管理。项目经理还应该明确赞助商的期望。 项目经理的角色可以外包。
  • 对临床试验方案有贡献的其他人员包括监管事务专家(保证采用所有监管指南,与卫生当局联络,并提交研究性药品档案);实验室工作人员(处理样品和执行实验室程序);以及管理不良事件报告的医疗事务/药物警戒专家。 这些角色中的一些可以被外包。
  • ǞǞǞ 医学作家利用团队其他成员的意见,编撰临床试验方案,确保整个文件信息的一致性。 医学作家的角色可以外包给别人。

SPIRIT声明

为了改善协议的内容和质量,一个国际专家组制定了《标准协议项目》。干预性试验的建议》(Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials)灵魂) 2013年声明。SPIRIT声明以下列形式提供指导 核对清单 建议在临床试验方案和相关文件中包含的项目。使用该指南编写研究方案可以优化报告的质量,促进同行评审过程。SPIRIT已经创建了一个电子工具(SPIRIT电子协议工具和资源。 ǞǞǞ),帮助研究人员在SPIRIT的指导下制定高质量的临床试验方案。

议定书的偏离、违反和/或修正

协议偏差 被定义为对协议的意外或无意的改变,或不遵守研究协议,但不增加风险或减少收益,或对受试者的权利、安全或福利,和/或对数据的完整性没有重大影响。协议偏离是由受试者或研究人员的行为造成的。协议偏差的例子包括重新安排的研究访问或未能收集辅助性的自我报告问卷。协议偏差的一个例子是在获得知情同意之前测量生命体征。

协议偏差应区别于 违反协议违规是指未经主办方和IRB事先批准,意外或无意地改变协议,或不遵守IRB批准的协议。违规行为通常会增加风险或减少收益,影响受试者的权利、安全或福利,或数据完整性。违反方案的例子包括使用不充分的知情同意书,招募不符合纳入和/或排除标准的受试者,使用违禁药物等。

对研究的发展、病人的潜在利益或可能影响病人安全的方案修改(包括对研究目标、研究设计、病人群体、资格标准、样本量、研究程序或重大管理方面的改变)需要进行 正式修正案 对方案的修改。必须报告的方案变更的例子包括药物剂量或药物暴露时间的任何增加,要加入的受试者数量的任何显著增加,新的测试程序,或在多中心研究中加入一个新的调查员。作为一个例子,欧盟的实质性修改通知表可以找到 这里.

另一方面,不影响研究进行方式的细微更正和/或澄清被认为是行政变更,应在备忘录中予以记录。

撰写临床试验方案的提示

由于临床试验方案是确保将试验的关键方面传达给所有利益相关者的唯一最重要的文件,您需要在其发展中投入足够的时间。此外,你需要特别注意研究目标、设计、评估的类型和时间,避免最终文件中可能出现的不一致。一个写得好的、详细的协议可以增加获得高保真数据的可能性,最大限度地减少对协议修改的需要,并促进其他文件的准备,如研究协议。 手稿,演讲,等等。

一些相关的 提示 临床试验方案的撰写包括。

  • 始终遵循协议内容指南,解决指南中包括的所有项目。
  • 方案的背景应提及所有相关的临床前和临床数据,包括已发表和未发表的数据。
  • 所有与研究有关的活动都应在方案和同意书中详细说明。确保这两份文件的一致性是很重要的。此外,与研究有关的活动必须与研究目的相联系。
  • 详细描述参与者将进行的所有研究活动。
  • 从没有直接参与研究计划的同事那里获得对协议的独立审查可能非常有用。它可以帮助识别潜在的 "不清楚 "的方面,监管机构和IRB也可能在这方面遇到困难。
  • 考虑监管机构(主要关注 "公共利益")和IRB(关注个体对象的权利和福利)的观点。这两种观点是互补的,但又是不同的。应尽量减少侵入性程序或治疗。风险的最小化对于儿童和其他弱势人群尤为重要。在某些情况下,你可能需要向IRB监管顾问寻求建议。

公开提供临床试验方案的重要性

协议共享可以促进对临床试验的批判性评价(包括内部和外部有效性),并有助于识别和防止对结果和分析的选择性报告。公开协议可以提高研究的透明度,同时使科学家和未来的参与者能够了解正在进行的临床试验。然而,协议共享仍然相对罕见(你可以阅读更多关于挑战的内容 这里).一些开放性期刊鼓励提交和出版协议,如 审判 (在那里,超过一半的可公开获得的试验协议已经公布。 审判 还提倡使用 结构化协议模板 用于随机试验)。) BMJ Open,以及 JMIR研究协议.考虑到一些医学杂志--如《中国医学》、《中国医学》、《中国医学》、《中国医学》、《中国医学》等。 柳叶刀》杂志PLOS医学- 要求在提交临床研究文章时加入临床试验方案。

准确地撰写临床试验方案并将其公开,将大大有利于患者和其他临床试验证据的使用者。

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其他参考资料和资源。

  • Al-Jundi A. and Sakka S.临床研究中的协议书写。J Clin Diagn Res. 2016 Nov; 10(11):ZE10-ZE13。
  • Chan AW. and Hróbjartsson A. Promoting public access to clinical trial protocols: challenges and recommendations.Trials.2018; 19: 116.
  • Chen AW., et al. SPIRIT 2013 statement: defining standard protocol items for clinical trials.Ann Intern Med.2013年2月5日;158(3):200-7。
  • Chen AW., et al. SPIRIT 2013解释和阐述:临床试验方案指南。BMJ.2013年1月8日;346:e7586
  • Cipriani A. and Barbui C. What is a clinical trial protocol?Epidemiol Psichiatr Soc. 2010 Apr-Jun; 19(2):116-7.
  • 临床试验方案的制定 (2017年最后修订)。临床研究资源中心,加州大学旧金山分校。
  • 临床研究方案的设计指南.临床研究资源中心,加州大学旧金山分校。
  • van Bavel E. 撰写协议的多学科方法.应用临床试验, 2016

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关于作者

劳拉-莫罗-马丁博士是一位经验丰富的科学作家和科学顾问,在健康和生物医学研究方面有着坚实的背景。她在生物技术和生物医学研究方面有超过10年的经验,主要是在传染病和癌症方面。她拥有医学博士学位和科学传播与新闻学硕士学位。她在2015年被授予玛丽-居里博士后研究人员。她一直是自由职业的科学-医学作家或顾问,可以为涉及赠款和项目提案(H2020和SBIR)、数字新闻、专著文章、科学编辑、系统评论、教育材料(在线硕士)等项目提供咨询。

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