COVID-19。正在进行的冠状病毒研究和疫苗开发

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Kolabtree的自由医学作家和研究员Mahasweta Pal写道:"领导COVID-19的组织。 冠状病毒研究 和疫苗开发,包括制药公司和学术界-产业界的合作。

美国国家过敏和传染病研究所所长安东尼-福奇博士目前领导美国的冠状病毒应对小组。 表示,COVID-19将不受限于 对目前的爆发,并暗示该病毒有能力作为一个潜在的季节性问题出现。他上周在白宫发表的新闻讲话对开发疫苗以及在可能的情况下开发治疗该疾病中度严重病例的新药物给予了极大的重视。本周 死亡人数 在全球范围内接近50000人,意大利、西班牙和美国记录了27000多人的死亡。毋庸置疑,对更强大的医疗保健研发的需求从未如此之高。目前情况的阴暗面是由多种因素造成的,因为从包括中国在内的其他国家进口药物被停止了,而且呼吸机的供应也减少了。

在为遏制疫情而进行的封锁或工业停产中,学术界和医疗保健研究人员一直在共同拉动现有资源,以满足对疫苗、药物、诊断试剂盒、个人防护设备和其他抗击疫情的不断增长的需求。在此,我列出了过去几个月中为应对COVID-19大流行病而发生的一些重要进展。

COVID-19研究。分子生物学和发病机理

自从去年12月出现关于冠状病毒的乐观言论以来,新型冠状病毒(SARS-CoV-2)一直是科学研究的中心,同时在190多个国家造成了严重破坏。它的起源被猜测为 来自蝙蝠的 以及最近从一种罕见的哺乳动物物种中发现的 称为穿山甲 在中国。引起COVID-19的病原体是第七种感染人类的冠状病毒,继 HCoV-OC43, HCoV-229E其中,前4个与轻度呼吸困难/感染有关,而后两个则在中国引起了流行病,这就是HCoV-NL63、HCoV-HKU1、MERS-CoV和SARS-CoV。 中东亚 和亚洲、欧洲。 北美洲和南美洲在 在过去的几十年里。SARS-CoV-2的特点是具有与所有人类感染性冠状病毒相似的包膜、正义和单链RNA结构,它与SARS-CoV有着几乎相似的生命周期,利用血管紧张素转换酶-2(ACE2)受体进入人类细胞。

ǞǞǞ SARS-CoV-2的生命周期 当S蛋白与宿主细胞的ACE2受体相邻时开始。这种被包裹的尖头状(S)蛋白代表了病毒最令人震惊的、支配其致病性的决定性特征;S蛋白由2个结构域S1和S2组成,使病毒体能够与ACE2受体结合并与细胞膜熔合。这种S蛋白 是密集的糖基化的 并且对ACE2受体的亲和力比SARS-CoV高10到20倍。宿主细胞ACE2受体和S蛋白之间的细胞膜融合涉及重大的结构重排,以建立一个稳定的融合后构象,随后是病毒的RNA复制、转录和创造一个富含病毒蛋白的基因组。然后,病毒蛋白使病毒通过内质网-高尔基复合体(ERGIC)的囊泡传输。

因此,SARS-COV-2的传播机制突出了高危人群,主要包括 心血管疾病患者 对ACE2抑制剂和血管紧张素受体阻断剂(ARB)药物,因为这些药物介导了循环框架中大量ACE2受体的产生。另一个重要的见解是,S蛋白正被用作潜在疫苗、抗体、单克隆抗体和药物治疗的目标。正在进行的研究旨在回答有关SARS-COV-2的各种致病菌株的关键问题,它与其他包膜单链病毒的遗传相似性,以及其受体结合域的突变能力。

再利用药物的临床前和临床测试

目前,医护人员正在利用关键的抗疟疾药物,如羟氯喹和氯喹来治疗轻度到中度的COVID-19病例。然而,大流行病工作组有一些欢呼的理由,因为吉利德科学公司和罗氏公司领导着抗SARS-CoV-2治疗的III期试验,有抗HIV、抗疟疾和抗SARS-Cov-2发病机制。

1.吉利德科学公司

拥有大量抗病毒疗法组合的吉利德科学公司报告了Remdesivir的早期数据,该药物之前未能显示出对埃博拉病毒的疗效,但 对SARS-Cov-2显示出有希望的活性。.目前,欧盟有5项试验正在测试remdesivir的安全性和抗病毒活性,除了世界卫生组织进行的SOLIDARITY 4-治疗试验外,还有其他的试验。ISRCTN83971151).SOLIDARITY试验的主要结果措施包括减少 在严重的情况下需要通风,防止死亡.

吉利德公司的三个自荐人 临床试验 欧洲多个国家正在进行关于Remdesivir的研究,而 在法国的发现审判 测试了基于标准护理的4种治疗组合与雷德西韦、洛匹那韦/利托那韦、羟氯喹和洛匹那韦/利托那韦(抗HIV蛋白酶抑制剂)以及干扰素-β。这 审判 报道称 HCQ+LOP/RIT的卓越活性 在28天的时间里。Remdesivir活性的早期结果很有希望,这导致了更多的测试,并由美国联邦调查局进行。 美国政府 2项多中心试验),主要结果自2020年3月20日起初步监测15天。吉利德公司的COVID-Tox试验主要是研究Remdeisvir对降低以下疾病发生率的影响 肾衰竭和心衰-引起的死亡。

2.罗氏

罗氏已经在意大利和法国开始了试验,那里的感染率在3月份激增。调查人员将赌注押在Tocilizumab上,这是一种获准用于治疗类风湿性关节炎和细胞因子反应综合征(CRS)的治疗方法,因为 柳叶刀 报告说,严重的COVID-19患者出现CRS 住院后,这可能导致死亡。Tocilizumab也正在进行 审判 与Favipiravir,一个新的 显示出合理有效性的抗流感药物 在中国进行的临床试验中。

3.艾伯维

艾伯维公司的抗HIV药物,即洛匹那韦和利托那韦,在科学家中就其疗效进行了辩论。虽然一个 在中国进行的小样本研究未能显示 在对SARS-CoV-2有效的同时,这种RNA-蛋白酶抑制剂的组合仍然被公认为对以前的冠状病毒株,即MERS-CoV和SARS-CoV有效。此后,世界卫生组织 宣布启动SOLIDARITY试验其中,吉利德的Remdesivir、羟氯喹和氯喹、Lopinavir/Ritonavir加上干扰素-β将在全球范围内进行测试,包括加拿大、法国、西班牙、挪威、俄罗斯和瑞士。早些时候,有希望的洛匹那韦/利托那韦组合在中国、韩国和香港与利巴韦林、干扰素-β和一种药物组合进行了积极的测试。 固定剂量组合抗HIV药物 "Genvoya"。.Genvoya是一种含有cobicistat、elvitegravir、emtricitabine和tenofovir的鸡尾酒,在呼吸机和ICU短缺达到空前程度的情况下,与Ritonavir联合测试,观察是否可以在没有补充氧气和ICU住院的情况下进行治疗。制造Genvoya的中国公司Ascletis Pharma 上个月报道 在这项由11名COVID-19患者组成的IV期试验中,10名患者出院时症状得到了适度控制,并在30天内被视为无病。

4.赛诺菲和雷杰隆

赛诺菲公司和再生元公司正在进行一项 II/III期试验 招募严重感染的COVID-19患者,以测试Sarilumab,一种白细胞介素-6受体抑制剂,对严重的COVID-19显示出抗炎反应。该试验正在意大利、西班牙、德国、法国、加拿大、俄罗斯和美国进行,这些国家都受到了大流行病的大规模影响。Sarilumab预计将显示出改善严重呼吸窘迫综合症和相关威胁生命的并发症的疗效。该试验正在测试一次静脉注射的剂量是否能防止死亡,减少病毒量、发烧,以及控制严重病例在15天内的吸氧需求。其他试验由 加州大学戴维斯分校芝加哥大学 正在进行试验,以测试沙利鲁单抗与Remdesivir是否能有效防止COVID-19严重病例的通气需要,并分别检查不同剂量的沙利鲁单抗的疗效。

5.CDC

疾控中心表示,到目前为止,羟基氯喹和氯喹这些被批准用于治疗疟疾和一些炎症性疾病的产品,能够在一项研究中显示出强大的抗SARS-CoV-2活性。 中国组群在几乎所有受这一流行病影响的国家,特别是与阿奇霉素联合使用时,可治疗轻度至中度病例。此外,各种已获批准的治疗方法,包括皮质类固醇和非甾体类抗炎药,都可以用于治疗。 上市 对抗SARS-CoV-2具有重要的临床潜力,如 根据世卫组织的标签外清单,甲基强的松龙。 正在试验的治疗方法。 在比利时的一项试验 正在研究sargramostim(一种免疫调节药物)对改善COVID-19并发急性缺氧性呼吸衰竭的氧合和结果的活性。

COVID-19的新疗法

至少有50家生物制药公司在药物开发和发现领域抢占了一席之地,包括武田、礼来和雷杰隆。这场大流行刺激了北美、欧洲和亚洲的关键合作,范围包括病毒基因操作、B细胞疗法、病毒中和抗体平台,同时也导致了对现有合作的修正,以适应新的疫苗/治疗发现。

(a) 礼来公司

礼来公司与加拿大的AbCellera公司建立了合作关系 利用Covid-19幸存者的血液样本开发抗体治疗。AbCellera公司已经确定了患者接触SARS-CoV-2后在体内形成的500多种抗体,他们目前正在探索这些抗体,以生产功能性的抗体药物。抗体筛选过程的速度和准确性仍然是这些工作成功的关键。

(b) Regeneron

Regeneron公司扩大了其合作范围 与BARDA-美国卫生与公众服务部的生物医学高级研究与发展局(BARDA)合作,打算在其Mab发现平台VelocImmune的基础上发现单克隆抗体,该平台是该公司VelociSuite技术的一部分,早先曾用于开发抗埃博拉病毒和抗MERS-CoV治疗。Regeneron公司的技术平台很有前途,因为它能够将开发时间从几年缩短到几个月,并显著改善了临床前和临床规模的制造过程。该生物技术公司的科学家们已经分离出大量的基因序列,他们的目标是用于开发单克隆抗体库。

(c) 武田

武田正在调查使用疗养院的能力。 基于血浆的治疗方法 通过评估受感染的病人,正如1918年西班牙流感流行期间的传统做法。武田公司把赌注押在超免疫球蛋白上,这种球蛋白对严重的急性病毒性呼吸道感染显示出积极有效的反应,而且不会带来生产或专利方面的挑战。抗SARS-CoV-2多克隆超免疫球蛋白(H-IG)浓缩了来自病人血浆的病原体特异性抗体,然后转移到另一个受感染的病人身上,从而在新病人身上启动免疫反应。在美国,存活者 已经开始捐献血浆 给那些与症状作斗争的人。最近,美国FDA 发布了一份新的指导文件 关于采购COVID-19患者的新鲜恢复期血浆供紧急使用,同时澄清这还不是一种被批准的治疗方法。

(d) 安进公司

安进公司期待着发现和开发出完全的人类基因。 针对SARS-CoV-2的中和抗体 可以治疗或刺激免疫的COVID-19。该药厂与Adaptive Biotechnologies公司合作--该公司是全球最大的制药公司。 在试管中诊断学公司--热衷于利用COVID-19患者的基因序列数据,并应用其全球知名的抗体工程和制造能力来提供针对SARS-CoV-2的新疗法。这项合作是基于安进公司设在冰岛的子公司deCODE Genetics的专业技术,它将提供 COVID-19测试的大规模数据 并确定了产生抗SARS-CoV-2抗体的幸存者。

COVID-19疫苗开发

与COVID-19的药物开发情况类似,各家公司开始进行临床前测试,开发预防或治疗性疫苗。这些进展主要包括mRNA疫苗,然后是组合疫苗、基因疫苗和重新设计的肺炎疫苗。以下是在新型冠状病毒研究和疫苗开发方面的一些值得注意的工作。

(a) 在拥挤的发展竞赛中 SARS-COV-2免疫接种, 强生公司正在研究基于工程腺病毒载体(Ad26载体)的疫苗,这些疫苗已经进行了临床前测试,在选择了稳定的疫苗构建体后,将于9月进入I期试验。该公司专注于腺病毒26载体,因为这是一种人类基因组中没有的非复制性病毒载体,可以启动中和抗体的产生。J&J公司的首席科学官Paul Stoffels说,该公司的目标是根据 "紧急使用申请 "监管条款开始使用该疫苗。

同样的,在英国, ChAdOx1 nCoV-19疫苗 基于牛津大学詹纳研究所开发的腺病毒疫苗载体(ChAdOx1)的疫苗将开始在有或没有预先存在疾病的病人身上进行临床测试。该疫苗包含ChAdOx1构建体中的S蛋白的基因序列,预计将在易感患者体内启动适应性免疫反应。它的灵感来自于之前为中东呼吸综合征(MERS)开发的那些疫苗。

(b) 据报告,2020年4月,在中国大陆地区取得了重大的进展。 匹兹堡大学医学院 关于一个 启动抗体开发的候选疫苗 在人源化小鼠模型中。潜在的疫苗是一种针对S蛋白的重组蛋白,通过微针阵列递送,在14天后显示出明显的免疫原性。这项研究确定了重组SARS-CoV-S1和rSARSCoV-S1fRS09免疫原的长期免疫原性。该 研究 还强调了使用微针阵列介导的免疫,而不是传统的肌肉注射或皮下注射的有效性,特别是微针阵列将疫苗成分输送到皮肤微环境中的一个确定的三维空间,导致非常高的疫苗浓度和相对低剂量的抗原输送。

(c) 美国国家过敏和传染病研究所(National Institute of Allergy and Infectious Diseases开始了一项I期试验,测试 mRNA-1273是一种与Moderna Therapeutics公司共同开发的mRNA疫苗。mRNA疫苗被认为是效力高、可快速生产、成本效益高、比传统减毒活疫苗更安全的替代品。病毒性mRNA疫苗受限于其对受感染细胞的传递。然而,mRNA-1273已被设计为通过脂质纳米颗粒分散来传递,以抑制S蛋白和宿主细胞ACE2受体之间的细胞膜融合。这项I期开放标签试验招收没有报告的健康成人,没有预先存在的疾病。

(d) 辉瑞公司和BioNTech一家专注于开发基于mRNA的治疗方法的德国公司,正在努力开发一种潜在的mRNA冠状病毒疫苗。候选疫苗BNT162旨在通过使用BioNTech开发的基于含尿素的mRNA、核苷修饰和自扩增mRNA的四种mRNA格式中的任何一种,来预防患者的COVID-19,其最终目标是增加体内的免疫原性。这两家公司正准备在2020年4月开始进行疫苗的临床试验。

(e) 另一个 学术界与产业界之间的合作总部设在新加坡的杜克-新加坡国立大学医学院美国的Arcturus Therapeutics公司 专注于开发抗SARS-CoV-2 mRNA疫苗,该疫苗基于其专有平台,将自我复制的RNA与纳米粒子非病毒递送相结合,在人体内启动治疗性蛋白质生产。初步测试证据表明,这种基于自复制RNA的治疗性疫苗能引发对感染性病原体的快速和长时间的免疫,这将是对COVID-19的研究。

(f) 世界卫生组织报告称 40多种针对SARS-COV-2的候选疫苗正在进行临床前开发和测试,包括基于非复制性病毒载体的DNA疫苗、DNA质粒疫苗、重组肽、灭活病毒疫苗、病毒样颗粒、基于受体结合蛋白的蛋白质以及减毒活疫苗,这些疫苗正在全球各学术机构进行调查。

内部专家 医学研究 和医疗保健行业预测,第一批候选疫苗可用于临床应用的时间不会早于2021年1月。关于个人防护设备的要求,激增的需求促使设计师服装公司 "拉尔夫-劳伦 "和美国公司开发和销售防护口罩和医院使用的长袍。 鞋类品牌 'Under Armour'。

另一方面,该大流行病的可怕后果导致欧盟委员会考虑将新的欧盟MDR的实施推迟一年。MDR原定于5月26日生效,考虑到目前医疗机构和医疗器械公司的负担,这可能在实践中具有挑战性。 斯特拉-基里亚基德斯卫生和食品安全专员在一份声明中说。"我们的首要任务是支持成员国应对冠状病毒危机,并尽可能有力地保护公众健康--通过一切必要手段。必须也将避免任何有关安全和基本医疗设备供应的潜在市场干扰"。该提案还指出了MDR的复杂性,并补充说,"成员国、卫生机构、经济运营商和其他相关方很可能无法确保从2020年5月26日起按规定正确执行和应用该条例"。

同时,美国FDA已经批准了 第一次血清学测试 由一家位于北卡罗来纳州的公司根据 "紧急使用授权 "政策开发。该测试可以检测SARS-COV-2抗体、免疫球蛋白M(IgM)和免疫球蛋白G(IgG),这些抗体是作为人类对该病毒的免疫反应的一部分产生的。尽管FDA建议血清学测试结果不应视为诊断或排除冠状病毒感染的唯一依据,但该测试可以帮助检测患有SARS-COV-2的人数,即使他们没有出现症状。各种公司都在等待监管机构对其潜在的COVID-19诊断测试的授权,因为其空前的需求证据已经浮出水面。

作者希望向工作在大流行病前线的医护人员致敬。她还感谢Paramita Mukherjee Ghosh博士帮助进行研究并提供基层的最新情况。  

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关于作者

马哈斯维塔是一名自由医学作家和科学传播者,在创作技术文件、博客文章和新闻文章方面有丰富经验。她的内心是一个生物技术专家,在组织工程、医学成像设备和工业微生物学方面有研究经验。她在Vellore技术学院主修生物医学工程,并曾担任Elsevier、Wolters Kluwer Health和皇家化学学会的期刊编辑。

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