医疗器械的临床试验。5个专家提示

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Shrinidh Joshi,经验丰富 临床研究顾问医学家, provides 5 best practices to keep in mind while conducting 临床试验 for medical devices. 

医疗器械在全世界数百万人的生活和健康中发挥着关键作用。从口腔温度计等日常家用物品到深脑刺激器等复杂的植入物,患者和公众依靠监管机构来确保合法上市的医疗设备被证明是安全和有效的。监管机构 医疗设备 sector has become increasingly important for the 医疗保健 of citizens, with an immense influence on expenditure. For example, in the European Union (EU) alone, this sector employs approximately 675,000 people, generates €110 billion in sales, representing over 25,000 companies, of which 95% are small and medium-sized enterprises [1]. While strict regulatory procedures exist for pharmaceuticals, there are rigorous regulations laid down by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) and EU’s 医疗设备 Directive (MDD)only for class IIb and class III medical devices (i.e. medium and high-risk medical devices such as implantable medical devices or in vitro diagnostic devices). Regulators expect data that are provided by device manufacturers to reflect the risk profile of the device and need more crucial clinical evaluation before market approval [2]. Higher-risk and innovative moderate-risk devices (approximately 4%of all medical devices), which generally require the clinical evidence to show that the benefits of technology outweigh its risks are the primary focus of this article.

医疗器械的临床证据往往是至关重要的,它不仅可以显示器械的安全性和有效性,而且还可以告知临床医生和患者在上市的临床环境中对器械的优先使用。监管机构要求更多的临床证据,因为他们希望在给予市场批准之前看到更多的临床证据。不仅是监管机构,付款人也要求更多的临床证据,以证实产品的价值主张和批准报销。甚至医疗系统和医生在做出购买决定时也要求更多的临床证据。各利益相关方对临床证据的这种要求,迫使医疗器械公司比以往任何时候都更多地积累其产品的临床数据。公司正在通过进行更多的临床试验、焦点小组研究来应对这种压力,并通过对其医疗设备的测试版本进行修改来实时应对。最新的趋势是医疗设备公司越来越多地转向 临床试验 以使其产品区别于竞争对手,并提高其在市场上的采用几率。

以下是开展工作的5个基本提示 医疗器械的临床试验

1.盲法

盲法是所有临床试验中的一个重要因素;它可以减少与观察者、医生或病人的主观性有关的测量偏差。由于伦理或实际的原因,与药学随机临床试验相比,在医疗器械的随机临床试验中,盲法往往更难执行。医疗器械公司需要记住,当不可能对医护人员实施盲法时,应计划由有经验的、经过培训的工作人员作为结果评估员,对结果进行盲法评估。数据管理员、裁决委员会、独立数据监测和安全委员会、统计员和结论起草人也应该是盲法[3]。如果不使用盲法,医疗器械公司及其临床试验人员需要说明不使用盲法的原因,并在报告结果时讨论其局限性。由于在一些医疗器械试验中,对患者和试验人员的盲法可能不太容易实现,因此必须选择客观结果。最近,监管机构强调,医疗器械公司应寻找创造性的方法,在试验中对个人实施盲法,如果他们选择采用一种新的技术,他们必须确保盲法过程本身不会因损害准确评估结果的能力而引入偏见。任何新的致盲技术都应该有3个方面的特点。1.)成功隐藏组别分配,2.)不损害准确评估结果的能力;以及3.)被评估结果的个人接受[4]。

尽管仔细考虑了一些方法,以使个人在 医疗器械临床试验在这种情况下,不可避免地会出现一些或所有的个人群体在道德上不能被蒙蔽的情况。医疗器械公司必须接受这一现实,并采取其他策略,在无法进行盲法的情况下尽量减少偏见。

2.将工作外包给专家 

大多数设备制造商缺乏内部资源和专业知识,无法在内部进行完整的临床试验操作,这是一个行业的趋势。对于大型医疗器械公司来说,可能有一个内部的临床开发团队,可以帮助促进临床试验,然而,对于小型医疗器械公司来说,他们没有什么带宽、经验和犯错的余地,临床试验的成功或失败可能非常关键,有时临床试验意味着小公司的生命或死亡。

As a result, we are witnessing a corresponding rise in the outsourcing of clinical services to contract research organizations (CROs). Medical device companies are turning to CROs for assistance with clinical operations management, investigator recruitment, clinical monitoring, data management, 生物统计学分析,卫生经济和成果战略,质量保证。 监管批准,以及其他需求。在选择临床服务提供商或CRO时,最重要的一个因素是在医疗器械临床试验方面的经验或该领域的专业知识。

一种新的工作方式是将工作外包给随需应变的专家。这对那些无法承担与CRO或传统咨询公司合作的沉重成本和管理花费的小公司来说尤其有利。雇用个人医疗器械顾问可以帮助你节省时间和成本,同时直接与专家合作,定制交付成果。来自 美国食品和药物管理局提交的专家医学内容撰写者医学设备行业的专家们正在以自由职业者的身份提供他们的服务。

3.医疗器械临床试验的结果评估

定义医疗器械临床试验的相关结果很复杂。部分原因是不同类型的医疗设备,如心脏起搏器、胰岛素泵、手术室监护仪、去纤颤器和手术器械,在复杂性和应用方面存在很大差异,部分原因是潜在的相关结果种类繁多。与医疗器械行业具体相关的一个障碍是,对结果的概念缺乏共同的理解。在医疗设备的临床试验中,传统的结果,如生存率、并发症率或替代物(生物标志物而不是用更合适的解释学结果指标,如生活质量、自主性、不适感、残疾和生活满意度。这并不意味着排除医疗设备功能的具体结果,如设备故障、设备断裂、设备滑落、设备迁移或螺丝松动等。重要的是要明白,诠释性结果测量是一个概念,而不仅仅是一个具有机械定义的术语。

由工业界资助的医疗器械试验很容易报告积极的结果,并在获得不显著的测试结果时得出有利于实验性干预的结论[5]。虽然工业界的参与对于改进技术和推动MDs的创新是必要的,但它必须建立在科学的基础上并完全透明。

4.早期科学建议和专家小组

医疗技术 industry is dominated by large numbers of Subject Matter Experts (SMEs). They are not trained in running trials or in trial methodology, but have a high output of diverse and innovative products. Access to early scientific advice, especially for smaller companies and academia, needs to be as easy and affordable as possible. Early scientific advice about the clinical development strategy and clinical trials for their devices is wished for. Engaging in the relationship in a meaningful way early helps align on SOP (standard operating procedure) and technology.

5.FDA/MDR对医疗设备临床试验的监管要求

上述提示仅代表了医疗器械制造商临床试验最佳实践的一小部分。除了这些关键提示外,遵守法规和道德要求也非常重要。新的《医疗器械管理条例》规定了所有涉及的经济利益相关者,如医疗器械制造商、授权代表、进口商和分销商之间的责任和明确的互动关系。许多欧洲和北美的医疗技术公司缺乏充分处理其义务的基础设施。

美国FDA对医疗设备的规定

在美国,医疗设备由FDA监管。美国的医疗器械临床研究分为重大风险(SR)和非重大风险(NSR)设备研究。要进行SR设备研究,需要申请调查设备豁免(IDE)。在开始研究之前,赞助商必须获得FDA和机构审查委员会(IRB)的批准。虽然NSR设备研究只需要IRB的批准,但赞助商必须遵守简略的IDE要求,如标签、知情同意书、监测和研究期间的记录保存。美国食品和药物管理局有两个基本的监管途径来将设备推向市场。上市前批准(PMA)和510(k)。根据510(k)程序,制造商需要证明该设备与前提设备 "基本等同"。另一方面,批准PMA设备,通常要求制造商提供关键研究的数据。这些是大型的、多中心的、随机的临床试验。这些研究涉及数百至数千名患者,并花费数千万美元来完成。

还读: 在提交510(k)文件时要避免的13个错误,以便快速通过FDA认证 

欧盟医疗设备MDR法规

在欧盟,医疗设备的审批程序与美国有很大不同。 医疗器械法规 (MDR)(2017/745)和IVDR(2017/746),这些指令取代了之前的三个欧盟指令90/385/EEC关于主动植入式医疗器械(AIMDD),93/42/EEC关于医疗器械(MDD),以及98/79/EC关于体外诊断医疗器械(IVDMD)。尽管在欧洲实施了共同的监管框架,但每个成员国都有自己的主管部门负责管理医疗器械。

作为欧盟基本要求的一部分,所有医疗器械都必须按照93/42/EEC指令附件X或90/385/EEC指令附件7进行临床评估。根据2016年7月1日发布的MEDDEV 2.7.1修订版4,高风险或新设备的制造商必须更新其 临床评估报告(CER) 每年一次,而其他设备则是每2至5年一次。

医疗设备一旦获得 "CE标志",就被批准在欧盟销售。要获得CE标志,第三类医疗设备只需要证明其安全性和性能,而不一定是有效性。符合这一标准通常可以通过更简单和更便宜的临床试验来证明。 比FDA要求的更多 [6].出于这个原因,医疗器械制造商通常倾向于在寻求FDA批准之前在欧盟推出产品。

正如我在上面提到的,本文只关注涉及医疗器械的临床试验的关键注意事项,下表总结了医疗器械临床试验的关键提示。

表1:医疗器械临床试验的五个专家建议

医疗器械临床试验的5个主要特点 理论依据
与药物试验相比,参与者更少的注册。 旨在显示 "安全和有效性的合理保证 "的终点往往导致适度的样本量。在其他情况下,实际挑战限制了进行更大规模研究的可行性。
与药物试验相比,设备试验不太可能是盲法或随机的。 由于设备的性质或所研究的条件,盲法或随机化是不切实际的。对于其他研究,FDA对设备类型的经验允许进行单组研究,将结果与商定的性能目标或既定的客观性能标准进行比较。
在试验期间,设备设计或程序可能会被修改。 在某些情况下,早期的临床事件或医生或病人的反馈可能会导致设备或程序的改变。验证这些变化可能需要超出原计划的额外临床数据,但如果能证明原设备或程序的数据适合利用,则可能不需要进行全新的研究。
在某些情况下,现有的数据可以部分或完全替代未来的数据。 审判数据。 监管机构,如美国食品和药物管理局(FDA)会考虑为支持销售申请的特定目的而在前瞻性研究之外提供的临床数据。这与考虑扩大已批准设备的适应症特别相关,在这种情况下,有大量证据支持 "标签外 "使用,而随机分配参与者可能是困难的,甚至是不道德的。
许多设备试验评估 迭代式改进 关于上一代人 设备。 尽管有些设备是真正的新设备,但随着临床经验的增长和科学的进步,设备开发的本质是对现有技术的反复改进。在许多情况下,需要临床数据来评估新设备的好处和风险,但不一定像原始设备那样广泛。

 

聘请作者

Shrinidh Joshi has over 10+ years of experience in pharmaceutical, clinical, regulatory and 医学写作. He has worked both within and outside academia, for companies such as University Health Network, Krembil Research Institute, Sun Pharma, Virgilant, CannTrust and ThermoFisher Scientific. His expertise focuses on the pharmaceutical-biologics market; antibodies, regenerative medicine, cell, and gene therapy, viral products, cancer immunotherapy, mesenchymal stromal cells and bioreactors, medical devices, scaffolds, cannabinoids, etc. He has written several 白皮书, research papers and a book chapter.
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参考文献:

1.)   欧盟委员会。增长。内部市场, 工业, 创业 和中小企业; 医疗设备。2016. http://ec.europa.eu/growth/sectors/medical-devices/.2020年5月24日访问。

2.)   Eikermann M, Gluud C, Perleth M, Wild C, Sauerland S, Gutierrez-Ibarluzea I, et al. Commentary:欧洲需要一个中央的、透明的、基于证据的设备监管程序。BMJ.2013;346:f2771.

3.)   Jarvinen TL, Sihvonen R, Bhandari M, Sprague S, Malmivaara A, Paavola M, et al. 盲目解释研究结果可以可行且有效地减少解释偏差。J Clin Epidemiol.2014;67(7):769-72.

4.)   Karanicolas PJ, Bhandari M, Walter SD, et al. 髋部骨折的放射线照片经过数字修改,以掩盖外科医生的植入物类型,而不影响质量评级的可靠性或使评级过程更加困难。J Clin Epidemiol.2009;62:214-23.

5.)   Probst P, Knebel P, Grummich K, Tenckhoff S, Ulrich A, Büchler MW, Diener MK.普通外科和腹部外科的随机对照试验中的行业偏见。一项实证研究。Ann Surg. 2016; 264(1):87-92.

6.)   在美国和欧盟,新进入世界的设备可能面临获得医疗保险公司报销的额外障碍,但我们研究的设备是第二代和第三代产品,所以在它们推出之前就已经做出了覆盖范围的决定。


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关于作者

Ramya Sriram在全球最大的科学家自由职业平台Kolabtree(kolabtree.com)管理数字内容和通信。她在出版、广告和数字内容创作方面有十多年的经验。

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