为什么CAR T细胞疗法是癌症治疗的未来?

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CAR T细胞的成功突出了两点--一是 免疫疗法 应被视为癌症的基本治疗策略之一,二是虽然在2016年的临床试验中,有某些患者出现了CAR T疗法的不良反应报告,但与其他治疗方法(如化疗和放疗)相比,它出现不良事件的可能性要低得多。2017年8月,诺华公司成为新闻,美国FDA批准了Kymriah,这是第一个用于B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)的嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法。这种疗法是针对0至25岁的难治性或复发性白血病患者。这一发展变得非常重要,因为它引发了对免疫疗法研究的一些大额投资。

众所周知,根据病人的年龄、免疫力和代谢状况参数,通常在计划的时间内用手术、化疗和放疗将恶性肿瘤从人体内清除。然而,在超过60%的癌症病例中,即使在第三线治疗即化疗或放疗后,由于对治疗过程、化疗药物或定位属性的抵抗,小块的肿瘤仍然留在体内。这些难治性的癌细胞可能会增大并再次出现,这就是所谓的复发癌,而且往往是无法治疗的,风险很大。T细胞的基因编辑在第一至第三阶段的临床试验中显示出良好的积极效果,以至于现在免疫疗法被认为是治疗恶性肿瘤的 "第五支柱"。

相信CAR T细胞的内在潜力

自从第一次发生不明肿瘤以来,免疫学家们对发展人体免疫系统和利用其潜力来对抗癌细胞的兴趣一直存在。临床医生和病理学家进行的现有最早的免疫学研究在细菌细胞中测试了基本的细胞工程策略,以便将它们作为人体内部的潜在抗原。一位外科医生。 威廉-科利博士插入了培养的链球菌 在1893年进入一个病人的骨癌细胞,使癌症体积缩小。在这种情况下,细菌基因组触发了病人的免疫系统来感知癌细胞并缩小其体积或通过坏死杀死它们。以色列另一位著名的免疫学家Zelig Eshhar在1993年首次报道了CARs在T细胞表面的成功表达。

但在之前的十五年里,免疫学研究人员只看到了闭门造车,受到资金限制和基础设施缺乏的困扰。在手头资源极少的情况下,宾夕法尼亚大学最有力的免疫学家之一卡尔-朱恩博士继续他开发基因工程T细胞的工作。在大多数情况下,进展缓慢,但他能够以案例研究的形式发表他的发现,直到2010年,5岁的艾米丽-怀特黑德(Emily Whitehead)在拒绝对她不可阻挡的白血病采取安宁疗法后,来到宾夕法尼亚大学。她参加了CART-19临床试验,随后成功缓解了白血病,这不仅是她癌症的胜利,也是宾夕法尼亚大学免疫学家的胜利。除了干细胞治疗的进展,基于基因编辑的细胞疗法开始成为癌症研究的焦点。

图片来源 - EMBO分子医学杂志。 标题--CAR T细胞的临床开发--创新治疗概念转化的挑战和机遇。杰西卡-哈特曼等人 (2017)

先天免疫系统的基本单位T细胞被重新设计为嵌合抗原受体(CARs),它是表面表达的重组结构,里面有免疫治疗药物。重新设计的T细胞在体内生长,检测癌细胞并杀死它们。CAR T细胞,正如它们被广泛称为的那样,能够自我增殖和自我激活,每一代细胞都表达高度反应性的癌症杀伤分子。这些是单链的可变片段,可以立即增殖并根据不同的肿瘤抗原特异性组织起来。它们通过细胞表面受体与成熟T细胞上的信号域相连,控制其生长和配体结合的特异性。

施行CAR T疗法有一个优先的适应症清单,由疾病进展率和 患者的预设条件.与其他肿瘤治疗的副作用一样,CAR T细胞疗法被用来施用Actembra来治疗细胞因子释放综合症,这是在Kymriah治疗后出现的副作用。因此,长话短说,今后,当病人接受B细胞ALL的治疗时,有可能病人也需要Actemra。也许,未来对CAR T细胞疗法的研究也可以集中在提供联合药物方面。

为什么CAR T疗法对癌症有重大意义

表达新型嵌合抗原受体的T细胞并不新鲜,但随着3种重要的免疫疗法药物的批准,这一突破性进展使生物技术公司有望在黑色素瘤、淋巴瘤和白血病中测试其疗效。学术研究人员甚至已经开始评估CAR T细胞对胰腺、肠道和肝脏实体肿瘤的治疗。这是一个值得考虑的推断,因为每一种新的基因疗法,使用DNA编辑、重组结构、蛋白质表达或新的药物载体,都要经过漫长的试验,以使它们被批准用于更大的用途。

近一个世纪以来,对癌症的研究工作只得出了少数特定癌症类型实际上可以治疗或更容易控制的结论,这并不奇怪。因此,这些新型疗法的最终结果发作了变化,而基因编辑T细胞对抗血液病癌症的技术是一个值得考虑的大突破。CAR T细胞疗法已经打破了治疗研究中长期存在的障碍,具有 最近关于可接受的安全状况的报告 可用于提高癌症存活率。甚至直到几个月前,研究工作更侧重于细胞生物标志物、蛋白质生物标志物或其他尽可能帮助诊断癌症的药剂。但是现在,科学家们正在探索更好的方法来管理已经接受过放疗或化疗的肿块或病变的第二线治疗。

这一突破本身就是对癌症研究的一大推动,并让朱诺治疗公司、吉利德公司、Becton Dickinson公司、Innate Pharma公司和Fierce Biotech公司等公司对免疫治疗进行投资。 吉利德在10月份宣布以$119亿收购Kite Pharma。随后FDA批准了Yescarta 用于治疗成人难治性大B细胞淋巴瘤是这种大规模转变的一个重要标志。

CAR T细胞为更多药物打开了大门

诺华公司的Tisagenlecleucel(Kymriah)今年获得FDA批准后,更多的免疫治疗药物获批。一个重要的例子是 是卡塔 通用名称 - Axicabtagene ciloleucel),用于治疗先前接受过2个或更多线的肿瘤治疗的复发或难治性大B细胞淋巴瘤。目前正在对Yescarta治疗系统性癌症以及其他B细胞淋巴瘤进行进一步测试,包括高等级B细胞淋巴瘤和原发性纵隔大B细胞淋巴瘤。

另一种获得FDA批准的药物是 阿克塞姆拉 通用名称 - Tocilizumab),用于减轻接受免疫治疗药物和诱导T细胞活化可能产生的副作用。这些发展还指出,当患者应接受CAR-T细胞治疗时,在某些情况下需要接受有条件的化疗,这可以照顾到化疗抗性。

直到现在。 89项临床试验 已经在不同的国家进行了研究,其中中国处于领先地位(66项CAR T临床试验),欧洲生物技术实验室正在迅速赶上(14项CAR T临床试验)。每天都有研究CAR T细胞治疗胃癌、肝癌、卵巢实体瘤的新数据被公布。然而,毒性指标和开发该疗法的长期成本仍然是需要克服的严峻挑战。毒性研究已经在一些参加I期和II期试验的患者中得到报告,但管理接受T细胞治疗的患者所出现的临床紧急情况的基础设施必须得到改善。

自2015年以来,测试CAR T细胞毒性比例的临床试验正在进行中,主要是研究和观察阶段,因为肿瘤学家说,了解T细胞疗法的毒性成分是一个漫长的过程。这里需要注意的是。 CRISPR 被编辑的基因片段被用来重新设计T细胞,这些片段在最初的生长阶段没有显示出任何损害或过度刺激的影响。但是像白细胞介素和细胞因子这样的免疫分子的表达,即使被认为是不需要的,也不值得停止。白细胞介素和细胞因子是T细胞自然表达的化学物质。

CAR T细胞的另一个关键研究领域是研究其成熟阶段,以确定其与肿瘤特异性抗原相互作用的正确阶段。就B细胞淋巴瘤而言,科学家们正试图找出更好的目标策略,以便使健康B细胞的生命受到最少的损害。在CAR T细胞方面还有很多工作要做,以检查其他靶向疗法,如格列卫(伊马替尼)、赫赛汀(曲妥珠单抗)或Actembra(托西利珠单抗)是否可以结合在一起,成为更有效的抗肿瘤药物。

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关于作者

马哈斯维塔是一名自由医学作家和科学传播者,在创作技术文件、博客文章和新闻文章方面有丰富经验。她的内心是一个生物技术专家,在组织工程、医学成像设备和工业微生物学方面有研究经验。她在Vellore技术学院主修生物医学工程,并曾担任Elsevier、Wolters Kluwer Health和皇家化学学会的期刊编辑。

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