5 生物标志物在药物发现和开发中的应用

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马哈斯维塔-帕尔 自由职业者医学作家 在Kolabtree网站上,描述了生物标志物在推进药物发现和开发方面的新应用。 

药物开发研究推动了生物制药行业的前景。药物研发的一个里程碑是美国食品和药物管理局(USFDA)建立了精准医疗计划,这塑造了行业的转型。这一法规不仅正式确定了对 生物标志物 但是,通过应用于评估病人的纳入/排除和确定病人在治疗后的生物反应,也鼓励临床试验的效率。此外,该 分析性的 生物标志物的验证和鉴定也与它们在确定临床试验的主要和次要终点方面的可用性有关。因此,生物标志物在药物和新疗法的发现、开发和验证中正变得无处不在。

最近观察到的一个重大变化是,从治疗影响数百万人的疾病的药物转变为孤儿药(治疗影响极少数病人的疾病)。同时,随着早期市场竞争的加剧,更高的药物安全性和疗效仍然是临床开发周期的核心。随着微阵列和纳米传感技术在小分子、电解质等生物标志物的临床应用和量化方面发挥关键作用,生物医学传感器的制造商也跳上了这一行列。Xsensio 就是一个很好的例子),以及代谢物。因此,这里有几个当前生物标志物应用的例子,体现了它们在药品和新型治疗产品的临床开发中的有效性。

目前生物标志物的应用

1.阿尔茨海默病的治疗剂的开发

阿尔茨海默氏病仍然是一种无法治疗的疾病,它的各种药物开发都是失败的。虽然在临床开发方面 药物,以减少 目前正在对其发病率进行研究并解决其症状,生物标志物使其成为了一种新的方法。 提高认识 AD的各种表现、其不同类型、其演变机制,以及有效的目标。 斗数 和淀粉样蛋白。为此,即使是 美国食品和药物管理局已经发布了指南 关于生物标志物在疾病分期中的作用,包括前驱性AD。此外。 建立了一个研究框架 以提高基于国家老龄化研究所(NIA)和阿尔茨海默氏症协会推出的淀粉样蛋白、tau和神经变性生物标志物的AD诊断效率。

截止到2019年,在正在进行的 "中国人 "的临床开发中 阿尔茨海默氏病目前已使用的生物标志物有:脑脊液中的淀粉样蛋白和tau(27项临床试验)、氟脱氧葡萄糖-PET(1项试验)、容积磁共振成像(10项试验)或淀粉样蛋白PET(10项试验)。淀粉样蛋白PET和脑脊液淀粉样蛋白是最常用于疾病分期和患者纳入的生物标志物。

2.预测多囊肾疾病的疾病进展

泌尿系统疾病会出现不同程度和类型的毒性,尤其是肾脏疾病。为了减少药物或新型疗法引起的细胞毒性,临床试验设计中嵌入了基于基线特征和疾病特定生物标志物的纳入标准。早些时候,临床试验中的毒性病例高达43%,而临床前研究的病例数则高达71%。

最近的一次 研究 包括104名常染色体显性PKD患者,使用以下炎症、肾小球和肾小管损伤标记物来分离患者。白蛋白、IgG、肾脏损伤分子-1(KIM-1)、N-乙酰-β-d-氨基葡萄糖酶(NAG)、β2微球蛋白(β2MG)、心脏型脂肪酸结合蛋白(HFABP)、巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)。中性粒细胞明胶酶相关脂联素(NGAL)和单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1),测量肾小球滤过率(mGFR)和高度调整后的总肾体积(htTKV)。这些生物标志物有助于诊断患者,确定药物基因对药物化合物的耐受性(治疗药物监测),量化疾病的进展,并确定每个患者的终末期肾病的预后指标(基于总肾体积)。

另一方面,基因型生物标志物已被用于了解疾病的进展趋势和与终末期肾病发展相关的风险因素。基因型和炎症性生物标志物(如巨噬细胞迁移抑制因子和MCP-1)的定性评估可以表明多囊肾病的肾小管损伤,并预测患者是否符合换肾的条件。为此,一个小。 正在进行的临床试验 PKD生物标志物研究(PKD Biomarkers Study)的重点是建立一个PKD尿液生物标志物的生物库。该试验不仅招募了有PKD病史的患者,而且还招募了有PKD家族史的患者和健康对照组。

3.用于癌症个性化治疗的新型免疫肿瘤学生物标志物

这已经不是什么秘密了,只有 12-14%的新药申请 遇到了美国FDA的成功上市批准。然而,至少有2000种治疗方法正在进行临床开发,只用于治疗癌症。更重要的是,公司已经将癌症治疗的重点转移到个性化或精准医疗上,即只对具有特定突变或免疫肿瘤学特征的目标群体进行治疗。这就意味着 改善免疫疗法的使用 并孕育了新型免疫肿瘤学生物标志物类。这些免疫肿瘤学标志物(突变的蛋白质和抗原)被用于较小的后期试验,主要测试 杀伤性和辅助性T细胞免疫疗法.最近,免疫肿瘤学生物标志物与免疫检查点抑制剂的使用得到了扩展,以量化其增加的有效性,并为免疫疗法寻找目标特异的候选者。

最近,不同类型的癌症的基因生物标志物被 用来评估 化疗后不良反应的程度。一项研究特别关注化疗引起的 恶病质综合征 并发现每个接受化疗的病人都有不同的肿瘤特异性蛋白分泌,这与恶病质的发生率和每种类型的平均体重下降相关。

调节化疗的剂量并研究病人的生理化学反应与他们的个人基因图谱,正被证明是减少癌症相关死亡率的一个有希望的途径。研究人员甚至在前列腺癌中扩大这种方法,研究致癌细胞的基因谱的变化,以创造更安全、有针对性的疗法。由于癌症或化疗引起的恶病质-厌食症是一种复杂的多因素综合症,因此,根据肿瘤基因分析,采用小分子与免疫疗法的组合治疗方法 正在进行初步评估 在小鼠模型中。

4.为囊性纤维化的药物发现确定诊断和预后生物标志物

囊性纤维化是一种影响肺部和胰腺的罕见遗传性疾病,它仍然是一种医疗需求得不到满足的疾病。随着美国食品和药物管理局《孤儿药法》的修订,以及在过去几年里该法被大量采用到主流医药研发中,囊性纤维化患者的命运发生了变化,他们对治疗的希望变成了现实。这种因CFTR基因突变而发生的遗传性疾病呈现出各种遗传、生化和生理生物标志物。

若干 诊断和成像 囊性纤维化的生物标志物已经被发现,可以使其早期诊断,并用于预防其威胁生命的表现,成功率更高。一项关于囊性纤维化生物标志物的验证和鉴定研究显示,必须对生物标志物的特异性进行评估,以证明新疗法的生物疗效,确认作用机制,并为剂量选择提供信息。该 G551D突变 作为预测性生物标志物,用于评估Ivacaftor的临床疗效,而FEV1的8周变化则被认为是一种药理学生物标志物,用于测量由于Ivacaftor的使用而对身体造成的动态变化。

汗液-氯化物浓度、鼻腔电位差和肠道电流被检测为 体内 囊性纤维化的生物标志物,用于描述个人的囊性纤维化表现和CFTR基因的遗传功能。此外,R117H、F508del CFTR和G551D CFTR基因分析可以阐明具有这些突变的患者中ivacaftor的剂量依赖生物活性。同样,致病性细菌的感染,如耐甲氧西林的 金黄色葡萄球菌, 铜绿假单胞菌,以及 伯克霍尔德菌 复合物和细菌密度被推测为感染的生物标志物。因此,这些生物标志物被广泛用于随机临床试验,以评估联合疗法的疗效,如tezacaftor + ivacaftor + elexacaftor。

5.检测心血管生物标志物以重新评估心血管疾病的治疗方法

心血管疾病仍然是全球死亡率的主要原因。CETP抑制剂-Torcetrapib和Dalcetrapib等实验性疗法的失败使情况更加复杂,这些疗法有望防止/减缓动脉粥样硬化活动。CETP是一种胆固醇酯转移血浆蛋白,介导胆固醇酯从高密度脂蛋白(HDL)胆固醇转移到致动脉粥样硬化的极低密度脂蛋白(VLDL)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。

与他汀类药物不同,他汀类药物在有效降低低密度脂蛋白胆固醇的同时,并不影响剩余的心血管风险。 CETP抑制剂提升HDL-C 但在以前的临床试验中却意外地增加了心血管疾病的发病率和死亡率,从而对高HDL-C的心脏保护作用提出质疑。Dalcetrapib正在对具有ADCY基因同源多态性rs1967309的急性冠状动脉综合症患者进行测试。然而,与evacetrapib不同,它不能降低LDL-C。随后,在对其安慰剂对照试验进行事后分析后得出结论,纳入前的基因测试不利于提高临床效率,在同型人群中,主要不良心血管事件的数量减少了39%。

除了这些大规模的临床失败之外,在未来几年,行业的研发支出预计会减少。此外,更大的监管障碍和依赖数据的决策仍将是长期的挑战。因此,需要有更强大的临床前数据的分子生物标志物来提高治疗效率和优化研发成本。

新兴的基因组学、蛋白质组学和代谢组学技术与生理剖析和成像模式相结合,提供了宝贵的洞察力。此外,疾病中或药物治疗后的差异性基因和蛋白质表达将更频繁地出现。因此,个性化治疗预计将在未来几年主导治疗领域。

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关于作者

马哈斯维塔是一名自由医学作家和科学传播者,在创作技术文件、博客文章和新闻文章方面有丰富经验。她的内心是一个生物技术专家,在组织工程、医学成像设备和工业微生物学方面有研究经验。她在Vellore技术学院主修生物医学工程,并曾担任Elsevier、Wolters Kluwer Health和皇家化学学会的期刊编辑。

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