{"id":6856,"date":"2020-02-10T14:44:21","date_gmt":"2020-02-10T14:44:21","guid":{"rendered":"https:\/\/www.kolabtree.com\/blog\/?p=6856"},"modified":"2023-02-15T11:40:59","modified_gmt":"2023-02-15T11:40:59","slug":"pathway-analysis-in-bioinformatics-mapping-data-to-information","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.kolabtree.com\/blog\/it\/pathway-analysis-in-bioinformatics-mapping-data-to-information\/","title":{"rendered":"Analisi dei percorsi in bioinformatica: Mappatura dei dati alle informazioni"},"content":{"rendered":"<div id=\"ez-toc-container\" class=\"ez-toc-v2_0_45_1 counter-flat ez-toc-counter ez-toc-grey ez-toc-container-direction\">\n<div class=\"ez-toc-title-container\">\n<p class=\"ez-toc-title\">Indice dei contenuti<\/p>\n<span class=\"ez-toc-title-toggle\"><a href=\"#\" class=\"ez-toc-pull-right ez-toc-btn ez-toc-btn-xs ez-toc-btn-default ez-toc-toggle\" area-label=\"ez-toc-toggle-icon-1\"><label for=\"item-69f1d6d4115e5\" aria-label=\"Table of Content\"><span style=\"display: flex;align-items: center;width: 35px;height: 30px;justify-content: center;direction:ltr;\"><svg style=\"fill: #999;color:#999\" xmlns=\"http:\/\/www.w3.org\/2000\/svg\" class=\"list-377408\" width=\"20px\" height=\"20px\" viewbox=\"0 0 24 24\" fill=\"none\"><path d=\"M6 6H4v2h2V6zm14 0H8v2h12V6zM4 11h2v2H4v-2zm16 0H8v2h12v-2zM4 16h2v2H4v-2zm16 0H8v2h12v-2z\" fill=\"currentColor\"><\/path><\/svg><svg style=\"fill: #999;color:#999\" class=\"arrow-unsorted-368013\" xmlns=\"http:\/\/www.w3.org\/2000\/svg\" width=\"10px\" height=\"10px\" viewbox=\"0 0 24 24\" version=\"1.2\" baseprofile=\"tiny\"><path d=\"M18.2 9.3l-6.2-6.3-6.2 6.3c-.2.2-.3.4-.3.7s.1.5.3.7c.2.2.4.3.7.3h11c.3 0 .5-.1.7-.3.2-.2.3-.5.3-.7s-.1-.5-.3-.7zM5.8 14.7l6.2 6.3 6.2-6.3c.2-.2.3-.5.3-.7s-.1-.5-.3-.7c-.2-.2-.4-.3-.7-.3h-11c-.3 0-.5.1-.7.3-.2.2-.3.5-.3.7s.1.5.3.7z\"\/><\/svg><\/span><\/label><input  type=\"checkbox\" id=\"item-69f1d6d4115e5\"><\/a><\/span><\/div>\n<nav><ul class='ez-toc-list ez-toc-list-level-1' ><li class='ez-toc-page-1'><a class=\"ez-toc-link ez-toc-heading-1\" href=\"https:\/\/www.kolabtree.com\/blog\/it\/pathway-analysis-in-bioinformatics-mapping-data-to-information\/#Devil_is_in_the_Detail\" title=\"Il diavolo \u00e8 nei dettagli\">Il diavolo \u00e8 nei dettagli<\/a><\/li><li class='ez-toc-page-1'><a class=\"ez-toc-link ez-toc-heading-2\" href=\"https:\/\/www.kolabtree.com\/blog\/it\/pathway-analysis-in-bioinformatics-mapping-data-to-information\/#Genome_Organization\" title=\"Organizzazione del genoma\">Organizzazione del genoma<\/a><\/li><li class='ez-toc-page-1'><a class=\"ez-toc-link ez-toc-heading-3\" href=\"https:\/\/www.kolabtree.com\/blog\/it\/pathway-analysis-in-bioinformatics-mapping-data-to-information\/#Pathway_Databases\" title=\"Basi di dati del percorso\">Basi di dati del percorso<\/a><\/li><li class='ez-toc-page-1'><a class=\"ez-toc-link ez-toc-heading-4\" href=\"https:\/\/www.kolabtree.com\/blog\/it\/pathway-analysis-in-bioinformatics-mapping-data-to-information\/#Enrichment_Tools\" title=\"Strumenti di arricchimento\">Strumenti di arricchimento<\/a><\/li><li class='ez-toc-page-1'><a class=\"ez-toc-link ez-toc-heading-5\" href=\"https:\/\/www.kolabtree.com\/blog\/it\/pathway-analysis-in-bioinformatics-mapping-data-to-information\/#Over_Representation_Analysis\" title=\"Analisi della sovra rappresentazione\">Analisi della sovra rappresentazione<\/a><\/li><li class='ez-toc-page-1'><a class=\"ez-toc-link ez-toc-heading-6\" href=\"https:\/\/www.kolabtree.com\/blog\/it\/pathway-analysis-in-bioinformatics-mapping-data-to-information\/#Functional_Class_Scoring\" title=\"Punteggio della classe funzionale\">Punteggio della classe funzionale<\/a><\/li><li class='ez-toc-page-1'><a class=\"ez-toc-link ez-toc-heading-7\" href=\"https:\/\/www.kolabtree.com\/blog\/it\/pathway-analysis-in-bioinformatics-mapping-data-to-information\/#Pathway_Topology_based_Approaches\" title=\"Approcci basati sulla topologia del percorso\">Approcci basati sulla topologia del percorso<\/a><\/li><li class='ez-toc-page-1'><a class=\"ez-toc-link ez-toc-heading-8\" href=\"https:\/\/www.kolabtree.com\/blog\/it\/pathway-analysis-in-bioinformatics-mapping-data-to-information\/#Network_Interaction_based_Analysis\" title=\"Analisi basata sull&#039;interazione di rete\">Analisi basata sull'interazione di rete<\/a><\/li><li class='ez-toc-page-1'><a class=\"ez-toc-link ez-toc-heading-9\" href=\"https:\/\/www.kolabtree.com\/blog\/it\/pathway-analysis-in-bioinformatics-mapping-data-to-information\/#The_apparent_Panacea\" title=\"L&#039;apparente panacea\">L'apparente panacea<\/a><\/li><\/ul><\/nav><\/div>\n<p><em><span style=\"font-weight: 400;\"><a href=\"https:\/\/www.kolabtree.com\/find-an-expert\/subject\/computational-biology?utm_source=Blog&amp;utm_medium=Post&amp;utm_campaign=PathwayAnalysis\">Biologo computazionale<\/a> e Kolabtree freelance <a href=\"https:\/\/www.kolabtree.com\/find-an-expert\/shaurya-jauhari\/?utm_source=Blog&amp;utm_medium=Post&amp;utm_campaign=PathwayAnalysis\">Shaurya Jauhari<\/a> scrive sulle sfide attuali coinvolte nella conduzione dell'analisi dei percorsi in bioinformatica e sulle possibili soluzioni al problema.\u00a0<\/span><\/em><\/p>\n<p><span style=\"font-weight: 400;\">Nell'era contrastante della \"Medicina Imprecisa\" (che ci spinge a sintonizzarci verso la Medicina di Precisione) e l'inondazione di dati biomedici portata avanti dai progressi nelle tecnologie di strumentazione, persiste una lacuna che \u00e8 in gran parte premessa sulla mappatura dei dati alle informazioni. Gli esperimenti clinici generano biomarcatori (tecnicamente elenco di geni o regioni genomiche pi\u00f9 contemporaneamente) che devono essere esposti per le loro implicazioni biologiche. L'attuale suite di strumenti che facilitano un tale sforzo \u00e8 meno propositivo in quanto trascura la<em> ipso facto<\/em>, le interazioni spaziali del genoma dato il suo profilo di sistemazione all'interno del nucleo di ogni cellula eucariotica. Questo commento intende evidenziare la natura del problema, far luce sull'organizzazione del genoma, riflettere brevemente sugli attuali strumenti di mappatura e ipotizzare le possibili soluzioni.<\/span><\/p>\n<h2><span class=\"ez-toc-section\" id=\"Devil_is_in_the_Detail\"><\/span><b>Il diavolo \u00e8 nei dettagli<\/b><span class=\"ez-toc-section-end\"><\/span><\/h2>\n<p><span style=\"font-weight: 400;\">Una serie di sforzi per affinare la risoluzione dei dati genomici sta spazzolando sotto uno schema cruciale di informazioni. Stiamo impellendo con ansia la verosimiglianza di un genoma $1000, anche se si preoccupa meno dell'analisi $100.000. Esiste un grande compendio di repertori che contengono le annotazioni dei risultati sperimentali e dei casi sotto un tipico studio biologico. Ci potrebbero essere definizioni che dichiarano le implicazioni biologiche di un gene, o il percorso di cui questi geni fanno parte, associato a una malattia. Di nuovo, questo tipo di archivi dinamici e informativi sono stati curati manualmente (in passato) e la gestione della conoscenza \u00e8 stata rilevata da pipeline automatizzate che impiegano computer e ICT in generale. Questi database sono aggiornati con una saggezza scientifica orientata al consenso e hanno abbracciato una manciata di revisioni dall'inizio. Il condotto di mappatura dei risultati sperimentali alle loro implicazioni biologiche \u00e8 fortemente ridotto, in gran parte perch\u00e9 la \"vera\" biologia sottostante viene ignorata.<\/span><\/p>\n<p><span style=\"font-weight: 400;\">Il nostro genoma, lungo in media circa 2 metri, \u00e8 alloggiato nel nucleo di ogni singola cellula del nostro corpo. A causa della struttura ridotta di una cellula e soprattutto del suo nucleo, il genoma \u00e8 impacchettato in modo un po' teso e molle. Questo permette che regioni del genoma, che sono piuttosto distanti da una prospettiva lineare, si avvicinino e interagiscano. Questo adagio \u00e8 grossolanamente rifiutato dall'attuale suite di strumenti di arricchimento (mappatura) e quindi i risultati generati sono sproporzionati.<\/span><\/p>\n<p><span style=\"font-weight: 400;\">Le regioni del genoma fanno parte di \"gruppi d'azione\" pi\u00f9 grandi o <\/span><b><i>percorsi<\/i><\/b><span style=\"font-weight: 400;\"> che sono tecnicamente una serie di reazioni chimiche che rendono conto di un fenotipo: sano o malato. Quando si esamina uno stato malato, gli investigatori sono alla ricerca dei biomarcatori che sono potenzialmente andati storti e hanno apparentemente trasformato il corpo dell'organismo da <\/span><i><span style=\"font-weight: 400;\">tonico<\/span><\/i><span style=\"font-weight: 400;\"> a <\/span><i><span style=\"font-weight: 400;\">si \u00e8 mosso<\/span><\/i><span style=\"font-weight: 400;\">. Immaginate di inseguire una malattia combattuta con informazioni non allineate.<\/span><\/p>\n<p><b><em><span style=\"font-weight: 400;\"><a href=\"https:\/\/www.kolabtree.com\/find-an-expert\/subject\/computational-biology?utm_source=Blog&amp;utm_medium=Post&amp;utm_campaign=PathwayAnalysis\"><img decoding=\"async\" loading=\"lazy\" class=\"alignnone wp-image-6904 size-large\" src=\"https:\/\/www.kolabtree.com\/blog\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/Figure1-1024x444.png\" alt=\"\" width=\"702\" height=\"304\" srcset=\"https:\/\/www.kolabtree.com\/blog\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/Figure1-1024x444.png 1024w, https:\/\/www.kolabtree.com\/blog\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/Figure1-300x130.png 300w, https:\/\/www.kolabtree.com\/blog\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/Figure1-768x333.png 768w, https:\/\/www.kolabtree.com\/blog\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/Figure1-1536x665.png 1536w, https:\/\/www.kolabtree.com\/blog\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/Figure1-1080x468.png 1080w, https:\/\/www.kolabtree.com\/blog\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/Figure1.png 2011w, https:\/\/www.kolabtree.com\/blog\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/Figure1-300x130@2x.png 600w\" sizes=\"(max-width: 702px) 100vw, 702px\" \/><\/a><\/span><\/em><\/b><em>Dichiarazione del problema - Flusso di lavoro di una tipica analisi di arricchimento. C'\u00e8 un certo<\/em><br \/>\n<em>\"idiomatismo\" associato alla mappatura delle sequenze del genoma ai geni, e che orchestra il<\/em><br \/>\n<em>risultati a valle.<\/em><\/p>\n<h2><span class=\"ez-toc-section\" id=\"Genome_Organization\"><\/span><b>Organizzazione del genoma<\/b><span class=\"ez-toc-section-end\"><\/span><\/h2>\n<p><span style=\"font-weight: 400;\">Come accennato prima, il genoma \u00e8 abbastanza lungo da essere immagazzinato linearmente all'interno del nucleo di una cellula, per ogni cellula del nostro corpo o di qualsiasi altro organismo vivente. Piuttosto questa entit\u00e0 di 2 metri \u00e8 schiacciata e stipata in una struttura apparentemente disordinata, con anelli, curve e vortici come si pu\u00f2 immaginare. Questo <\/span><i><span style=\"font-weight: 400;\">senza fine<\/span><\/i><span style=\"font-weight: 400;\"> stringa di nucleotidi o coppie di basi - Adenina (A), Citosina (C), Timina (T), e Guanina (G) strutturano topologie distinte all'interno del nucleo mentre si adattano all'esiguit\u00e0. Formano anelli di cromatina, compartimenti\/sottocompartimenti, domini\/sottodomini che servono a uno scopo, secondo il tipo di cellula. (Si noti che i diversi tipi di cellule funzionano in modo diverso; una cellula nervosa ha altri affari da soddisfare rispetto a una cellula muscolare; ognuna ha un ruolo esclusivo da svolgere).<\/span><\/p>\n<p><img decoding=\"async\" loading=\"lazy\" class=\"alignnone wp-image-6903 size-full\" src=\"https:\/\/www.kolabtree.com\/blog\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/Figure2.jpg\" alt=\"\" width=\"685\" height=\"644\" srcset=\"https:\/\/www.kolabtree.com\/blog\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/Figure2.jpg 685w, https:\/\/www.kolabtree.com\/blog\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/Figure2-300x282.jpg 300w, https:\/\/www.kolabtree.com\/blog\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/Figure2-24x24.jpg 24w, https:\/\/www.kolabtree.com\/blog\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/Figure2-300x282@2x.jpg 600w, https:\/\/www.kolabtree.com\/blog\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/Figure2-24x24@2x.jpg 48w\" sizes=\"(max-width: 685px) 100vw, 685px\" \/><br \/>\n<em>Il genoma si avvolge e si espande negli spazi oggettivi. (Credito: https:\/\/doi.org\/10.1038\/nrg.<\/em><br \/>\n<em>2016.112)<\/em><\/p>\n<h2><span class=\"ez-toc-section\" id=\"Pathway_Databases\"><\/span><b>Basi di dati del percorso<\/b><span class=\"ez-toc-section-end\"><\/span><\/h2>\n<p><span style=\"font-weight: 400;\">Esistono ontologie e banche dati variegate, tra cui la Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) (<\/span><a href=\"https:\/\/www.genome.jp\/kegg\/\"><span style=\"font-weight: 400;\">https:\/\/www.genome.jp\/kegg\/<\/span><\/a><span style=\"font-weight: 400;\">) e Gene Ontology (<\/span><a href=\"http:\/\/geneontology.org\/\"><span style=\"font-weight: 400;\">http:\/\/geneontology.org\/<\/span><\/a><span style=\"font-weight: 400;\">I pochi strumenti di cui parler\u00f2 nella prossima sezione (e che sono spesso opinionati) generano termini di arricchimento che provengono \"selettivamente\" dai suddetti database. Sulla base dei loro valori di significativit\u00e0 statistica, si ricava se rappresentano veramente un fenotipo elencato o sono solo una questione di sviluppo casuale.(P.S. C'\u00e8 uno scritto sui valori p che presumibilmente aiuter\u00e0 i profani a capire l'idea di <\/span><i><span style=\"font-weight: 400;\">significativit\u00e0 statistica<\/span><\/i><span style=\"font-weight: 400;\">. Per favore segui il link <\/span><a href=\"https:\/\/sway.office.com\/WkyHrPnVB8Ec3zPD?play\"><span style=\"font-weight: 400;\">https:\/\/sway.office.com\/WkyHrPnVB8Ec3zPD?play<\/span><\/a><span style=\"font-weight: 400;\"> a vostro piacimento).<\/span><\/p>\n<h2><span class=\"ez-toc-section\" id=\"Enrichment_Tools\"><\/span><b>Strumenti di arricchimento<\/b><span class=\"ez-toc-section-end\"><\/span><\/h2>\n<p><span style=\"font-weight: 400;\">L'analisi di arricchimento \u00e8 un protocollo computazionale di <\/span><i><span style=\"font-weight: 400;\">novo<\/span><\/i><span style=\"font-weight: 400;\"> regioni genomiche alle loro definizioni registrate nei database a cui si \u00e8 accennato. Parlando degli strumenti (che fungono da tramite), essi sono classicamente strutturati sotto diverse teste, vale a dire analisi di sovrarappresentazione (ORA), punteggio di classe funzionale (FCS), metodi basati sulla topologia del percorso (PT) e metodi di interazione di rete (NI).<\/span><\/p>\n<h2><span class=\"ez-toc-section\" id=\"Over_Representation_Analysis\"><\/span><b>Analisi della sovra rappresentazione<\/b><span class=\"ez-toc-section-end\"><\/span><\/h2>\n<p><span style=\"font-weight: 400;\">L'analisi di sovrarappresentazione, attraverso il dogma della distribuzione ipergeometrica, valuta l'insieme dei geni differenzialmente espressi per quelli che potrebbero far parte di un percorso biologico. Fondamentalmente, un test ipergeometrico considera quattro attributi per raggiungere una decisione, vale a dire<\/span><\/p>\n<ol>\n<li style=\"font-weight: 400;\"><span style=\"font-weight: 400;\">Numero totale di geni nel test considerato,<\/span><\/li>\n<li style=\"font-weight: 400;\"><span style=\"font-weight: 400;\">I geni differenzialmente espressi,<\/span><\/li>\n<li style=\"font-weight: 400;\"><span style=\"font-weight: 400;\">Geni nel percorso di destinazione sul numero totale di geni, e<\/span><\/li>\n<li style=\"font-weight: 400;\"><span style=\"font-weight: 400;\">Geni differenzialmente espressi che si verificano nel percorso di destinazione.<\/span><\/li>\n<\/ol>\n<p><img decoding=\"async\" loading=\"lazy\" class=\"alignnone wp-image-6902 size-large\" src=\"https:\/\/www.kolabtree.com\/blog\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/Figure3-1024x576.jpg\" alt=\"\" width=\"702\" height=\"395\" srcset=\"https:\/\/www.kolabtree.com\/blog\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/Figure3-1024x576.jpg 1024w, https:\/\/www.kolabtree.com\/blog\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/Figure3-300x169.jpg 300w, https:\/\/www.kolabtree.com\/blog\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/Figure3-768x432.jpg 768w, https:\/\/www.kolabtree.com\/blog\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/Figure3-1536x864.jpg 1536w, https:\/\/www.kolabtree.com\/blog\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/Figure3-1080x608.jpg 1080w, https:\/\/www.kolabtree.com\/blog\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/Figure3.jpg 2000w, https:\/\/www.kolabtree.com\/blog\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/Figure3-300x169@2x.jpg 600w\" sizes=\"(max-width: 702px) 100vw, 702px\" \/><br \/>\n<em>L'essenza del test ipergeometrico<\/em><\/p>\n<p><span style=\"font-weight: 400;\">Nonostante sia una metodologia semplice e diretta, ORA presenta i suoi limiti.<\/span><\/p>\n<ul>\n<li style=\"font-weight: 400;\"><b><i>Democrazia in gioco; tutti i geni sono considerati allo stesso modo<\/i><\/b><span style=\"font-weight: 400;\">Perch\u00e9 questo \u00e8 un problema? Supponiamo che i geni siano filtrati sulla base di <\/span><b>fold-change<\/b><span style=\"font-weight: 400;\">. Setacciamo i geni che hanno abbracciato la differenza di espressione maggiore o uguale a 2 volte (pieghe), sia in direzione negativa che positiva. Anche se il minimo era 2 volte, questo flusso di lavoro avrebbe anche catturato i geni con cambiamenti di espressione erano 3 volte, 4 volte e oltre. Sicuramente, un gene con una disparit\u00e0 di espressione di 4 volte \u00e8 pi\u00f9 prudente di un gene con un cambiamento di 2 volte. Questa manifestazione \u00e8 scontata da ORA.<\/span><\/li>\n<li style=\"font-weight: 400;\"><b><i>Considera solo i geni pi\u00f9 significativi<\/i><\/b><span style=\"font-weight: 400;\">Di nuovo, consideriamo un gene con fold-change 1,9999 o p-value &lt;0,0051113; comunemente, un p-value &lt;0,05 \u00e8 considerato statisticamente significativo. La metodologia ORA sorvola questo gene nel risultato finale. Chiaramente, c&#039;\u00e8 una perdita di informazioni e una mancanza di flessibilit\u00e0. (P.S. Breitling et al. hanno affrontato questa situazione proponendo un&#039;estemporizzazione per evitare le soglie. La revisione impiega un approccio iterativo che aggiunge un gene alla volta per compilare un insieme di geni per i quali un percorso \u00e8 ottimamente significativo).<\/span><\/li>\n<li style=\"font-weight: 400;\"><b><i>Nessun gene funziona in modo isolato<\/i><\/b><span style=\"font-weight: 400;\">Ci\u00f2 deriva dalle limitazioni sopra menzionate che trattando il gene come un'entit\u00e0 indipendente si perde il nocciolo del contributo poligenico verso un fenotipo. <\/span><i><span style=\"font-weight: 400;\">Un obiettivo dell'analisi dell'espressione genica potrebbe essere quello di chiarire le coorti di geni i cui modelli di espressione sono congruenti. Questa sinfonia evidenzia i geni funzionalmente affini o i geni che lavorano verso uno stato biologico comune.<\/span><\/i><\/li>\n<li style=\"font-weight: 400;\"><b><i>Percorsi reciprocamente indipendenti<\/i><\/b><span style=\"font-weight: 400;\">L'ORA presuppone anche che i percorsi non lavorino in tandem (o in successione). Questo \u00e8 principalmente errato in quanto le serie di reazioni chimiche potrebbero benissimo precedere o procedere l'una con l'altra.<\/span><\/li>\n<\/ul>\n<h2><span class=\"ez-toc-section\" id=\"Functional_Class_Scoring\"><\/span><b>Punteggio della classe funzionale<\/b><span class=\"ez-toc-section-end\"><\/span><\/h2>\n<p><span style=\"font-weight: 400;\">Contrariamente a ORA, i metodi FCS sussumono tutti i geni contestuali cos\u00ec come le loro statistiche di associazione (fold-change, p-value) e calcolano un <\/span><i><span style=\"font-weight: 400;\">che corre<\/span><\/i><span style=\"font-weight: 400;\"> punteggio di arricchimento per raggruppamenti di geni (basato su alcune conoscenze funzionali come Gene Ontology o KEGG pathways). es. GSEA dal Broad Institute (<\/span><a href=\"http:\/\/software.broadinstitute.org\/gsea\/index.jsp\"><span style=\"font-weight: 400;\">http:\/\/software.broadinstitute.org\/gsea\/index.jsp<\/span><\/a><span style=\"font-weight: 400;\">). Una tipica esecuzione FCS analizzerebbe il cambiamento di espressione dei geni complessivi nella lista (non la classifica per significativit\u00e0 statistica o altro) dei geni differenzialmente espressi in un esperimento. Il risultato principale dell'analisi di arricchimento del set di geni \u00e8 un punteggio di arricchimento (ES) che riflette il grado in cui un set di geni \u00e8 sovrarappresentato in cima o in fondo a una lista classificata di geni; perch\u00e9 in cima e in fondo? perch\u00e9 ci sono i geni pi\u00f9 lontani dal normale, in termini di cambiamento di espressione. Un punteggio ES positivo per un set di geni (o un percorso target, <\/span><i><span style=\"font-weight: 400;\">GS<\/span><\/i><span style=\"font-weight: 400;\">) sar\u00e0 indicativo dei geni della lista (<\/span><i><span style=\"font-weight: 400;\">GL<\/span><\/i><span style=\"font-weight: 400;\">) che cadono in alto (pi\u00f9 upregolati; 1,2,3 ...), mentre un punteggio ES negativo significa che i geni componenti si trovano in basso (pi\u00f9 downregolati; n-3, n-2, n-1, n, dove n \u00e8 il numero totale di geni). P.S. L'ES diventa ES normalizzato (NES) quando si corregge il problema dei test multipli (false discovery rate, es. <\/span><i><span style=\"font-weight: 400;\">Metodo Bonferroni<\/span><\/i><span style=\"font-weight: 400;\">).<\/span><\/p>\n<p><span style=\"font-weight: 400;\">In sintesi, i metodi FCS sono notevolmente migliori dei metodi ORA,<\/span><\/p>\n<ul>\n<li style=\"font-weight: 400;\"><span style=\"font-weight: 400;\">evitando il requisito di una soglia arbitraria per classificare i geni come significativi o non significativi.<\/span><\/li>\n<li style=\"font-weight: 400;\"><span style=\"font-weight: 400;\">apprezzando le informazioni sull'espressione genica per seguire i cambiamenti sistematici nel percorso; questo rende conto dell'interdipendenza dei geni.<\/span><\/li>\n<\/ul>\n<p><span style=\"font-weight: 400;\">Tuttavia, anche i metodi FCS hanno alcune carenze.<\/span><\/p>\n<ul>\n<li style=\"font-weight: 400;\"><span style=\"font-weight: 400;\">Poich\u00e9 i percorsi sono analizzati in modo indipendente, i geni che regolano diversi percorsi potrebbero non essere contati.<\/span><\/li>\n<li style=\"font-weight: 400;\"><span style=\"font-weight: 400;\">Molti metodi FCS classificano i geni in una lista sulla base dei cambiamenti nell'espressione genica. Uno scenario in cui la differenza tra i ranghi riflette una varianza disuguale (e possibilmente esponenziale) nell'espressione potrebbe forse essere una misura ingiusta.<\/span><\/li>\n<\/ul>\n<p><img decoding=\"async\" loading=\"lazy\" class=\"alignnone wp-image-6910 size-large\" src=\"https:\/\/www.kolabtree.com\/blog\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/Figure4-1024x898.png\" alt=\"\" width=\"702\" height=\"616\" srcset=\"https:\/\/www.kolabtree.com\/blog\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/Figure4-1024x898.png 1024w, https:\/\/www.kolabtree.com\/blog\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/Figure4-300x263.png 300w, https:\/\/www.kolabtree.com\/blog\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/Figure4-768x674.png 768w, https:\/\/www.kolabtree.com\/blog\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/Figure4-1536x1348.png 1536w, https:\/\/www.kolabtree.com\/blog\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/Figure4-1080x947.png 1080w, https:\/\/www.kolabtree.com\/blog\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/Figure4-110x96.png 110w, https:\/\/www.kolabtree.com\/blog\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/Figure4.png 2005w, https:\/\/www.kolabtree.com\/blog\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/Figure4-300x263@2x.png 600w, https:\/\/www.kolabtree.com\/blog\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/Figure4-110x96@2x.png 220w\" sizes=\"(max-width: 702px) 100vw, 702px\" \/><\/p>\n<p><em>La normalizzazione dei punteggi ES relativi a una lista di geni.<\/em><\/p>\n<h2><span class=\"ez-toc-section\" id=\"Pathway_Topology_based_Approaches\"><\/span><b>Approcci basati sulla topologia del percorso<\/b><span class=\"ez-toc-section-end\"><\/span><\/h2>\n<p><span style=\"font-weight: 400;\">Una privazione cruciale dei metodi ORA e FCS \u00e8 che essi ignorano la struttura dei percorsi. L'ordine dei geni che sono regolati in un percorso \u00e8 essenziale per tracciare gli effetti causali. Comprensibilmente, ci potrebbero essere esattamente due percorsi con gli stessi componenti genici, ma la gerarchia di attivazione potrebbe essere completamente diversa. Se fosse stato per i metodi ORA\/FCS, avrebbero portato a termini di arricchimento simili. Questo \u00e8 un problema. I metodi Pathway Topology(PT) presuppongono l'esclusivit\u00e0 della funzione a seconda delle interazioni specifiche, il che \u00e8 anche conforme alla logica generale. Esempi di strumenti sono SPIA (<\/span><a href=\"https:\/\/www.bioconductor.org\/packages\/release\/bioc\/manuals\/SPIA\/man\/SPIA.pdf\"><span style=\"font-weight: 400;\">https:\/\/www.bioconductor.org\/packages\/release\/bioc\/manuals\/SPIA\/man\/SPIA.pdf<\/span><\/a><span style=\"font-weight: 400;\">), GGEA e PARADIGM. In generale, gli strumenti di questa categoria hanno un punteggio locale e uno globale. Il punteggio locale a livello di gene calibra i cambiamenti di fold nell'espressione del gene e dei geni a monte, mentre il punteggio globale misura la misura a livello di pathway per la parentela con il set di geni. Tuttavia, questo rende anche che i metodi PT sovradimensionano i dati per una particolare condizione\/tipo di cellula.<\/span><\/p>\n<h2><span class=\"ez-toc-section\" id=\"Network_Interaction_based_Analysis\"><\/span><b>Analisi basata sull'interazione di rete<\/b><span class=\"ez-toc-section-end\"><\/span><\/h2>\n<p><span style=\"font-weight: 400;\">Questa \u00e8 una categoria piuttosto sottovalutata che \u00e8 ancora poco implementata, nonostante la sua formulazione datata. Metodi come EnrichNet , NetPEA (<\/span><a href=\"http:\/\/www.dx.doi.org\/10.1109\/BIBM.2013.6732493\"><span style=\"font-weight: 400;\">http:\/\/www.dx.doi.org\/10.1109\/BIBM.2013.6732493<\/span><\/a><span style=\"font-weight: 400;\">) have been proposed close to a decade ago, but they haven\u2019t gained much traction because of limited tools available. This facade constraints the dexterity of the theme as no improvements are documented. That turns out to be an open-ended <a href=\"https:\/\/www.kolabtree.com\/blog\/it\/ensuring-reproducibility-in-ai-driven-research-how-freelance-experts-can-help-in-biotech-and-healthcare\/\">ricerca<\/a> problem.<\/span><\/p>\n<h2><span class=\"ez-toc-section\" id=\"The_apparent_Panacea\"><\/span><b>L'apparente <\/b><b><i>Panacea<\/i><\/b><span class=\"ez-toc-section-end\"><\/span><\/h2>\n<p><span style=\"font-weight: 400;\">Probabilmente ora avete un'idea dell'arricchimento fondamentale\/analisi dei percorsi e del tipo di strumenti che la aiutano. Tuttavia, come ho detto prima, tutti gli strumenti disponibili (che rientrano nelle categorie contrassegnate) si basano su un parametro skewed di una finestra lineare attraverso la regione interrogata. Se i segmenti del genoma che intervengono rientrano in questa cornice, sono elencati come <\/span><b><i>arricchito<\/i><\/b><span style=\"font-weight: 400;\">altrimenti no. Il vero affare \u00e8 avere uno strumento che, forse, immette un <\/span><i><span style=\"font-weight: 400;\">centro<\/span><\/i><span style=\"font-weight: 400;\"> e <\/span><i><span style=\"font-weight: 400;\">diametro<\/span><\/i><span style=\"font-weight: 400;\"> di un ipotetico cerchio, come per evidenziare l'organizzazione 3D basata sulle interazioni del genoma per la regione.<\/span><\/p>\n<p><img decoding=\"async\" loading=\"lazy\" class=\"alignnone wp-image-6905 size-full\" src=\"https:\/\/www.kolabtree.com\/blog\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/Figure5a.png\" alt=\"\" width=\"811\" height=\"599\" srcset=\"https:\/\/www.kolabtree.com\/blog\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/Figure5a.png 811w, https:\/\/www.kolabtree.com\/blog\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/Figure5a-300x222.png 300w, https:\/\/www.kolabtree.com\/blog\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/Figure5a-768x567.png 768w, https:\/\/www.kolabtree.com\/blog\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/Figure5a-300x222@2x.png 600w\" sizes=\"(max-width: 811px) 100vw, 811px\" \/><br \/>\n<i><span style=\"font-weight: 400;\">GREAT offre diverse opzioni avanzate per specificare la dimensione lineare intorno al Transcription Start Site di un gene.<\/span><\/i><\/p>\n<p><img decoding=\"async\" loading=\"lazy\" class=\"alignnone wp-image-6906 size-full\" src=\"https:\/\/www.kolabtree.com\/blog\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/Figure5b.png\" alt=\"\" width=\"774\" height=\"523\" srcset=\"https:\/\/www.kolabtree.com\/blog\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/Figure5b.png 774w, https:\/\/www.kolabtree.com\/blog\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/Figure5b-300x203.png 300w, https:\/\/www.kolabtree.com\/blog\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/Figure5b-768x519.png 768w, https:\/\/www.kolabtree.com\/blog\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/Figure5b-300x203@2x.png 600w\" sizes=\"(max-width: 774px) 100vw, 774px\" \/><i><span style=\"font-weight: 400;\">Enrichr presenta una selezione diretta del tipo di genoma e del numero di geni nella regione lineare presunta.<\/span><\/i><\/p>\n<p><span style=\"font-weight: 400;\">Come si deduce dalla Figura 4, non c'\u00e8 apprezzamento per la \"vera\" organizzazione spaziale del genoma. Questo \u00e8 un problema e una profonda linea di faglia che persiste nell'attuale dominio dell'analisi di arricchimento. Nonostante ci\u00f2, c'\u00e8 anche una forte rilevanza di <\/span><b>fabbriche di trascrizione<\/b><span style=\"font-weight: 400;\">identificati come siti nello spazio nucleare che attirano elementi regolatori lontani per \"fare festa in casa\". Scherzando, osservo spesso che, come direbbe qualcuno che \u00e8 arrabbiato con qualcuno o qualcosa, le fabbriche di trascrizione (personificate) potrebbero rimproverare il genoma\".<\/span><i><span style=\"font-weight: 400;\">La trascrizione avverr\u00e0 sul mio cadavere, nient'altro!<\/span><\/i><span style=\"font-weight: 400;\">\". Il tema adiacente delle fabbriche di trascrizione \u00e8 oggetto di qualche discussione futura adiacente. Tuttavia, materializza il dogma delle interazioni cis-regolatorie che \u00e8 sbagliato nella pratica contemporanea.<\/span><\/p>\n<p><span style=\"font-weight: 400;\">Per concludere, vorrei sottolineare che l'analisi dei percorsi \u00e8 una frazione cruciale, e spesso trascurata, della <a href=\"https:\/\/www.kolabtree.com\/find-an-expert\/subject\/bioinformatics?utm_source=Blog&amp;utm_medium=Post&amp;utm_campaign=PathwayAnalysis\">Bioinformatica<\/a> tubazione. C'\u00e8 sempre un margine per scalare le metodologie esistenti in tandem con i dati genomici, che si stanno evolvendo mentre parliamo. Quando il volume escalation di dati diventa disponibile per noi, non sar\u00e0 solo un problema infrastrutturale, ma anche un blocco algoritmico.<\/span><\/p>\n<p><strong>Necessit\u00e0 di <a href=\"https:\/\/www.kolabtree.com\/find-an-expert\/subject\/bioinformatics?utm_source=Blog&amp;utm_medium=Post&amp;utm_campaign=PathwayAnalysis\">assumere un consulente bioinformatico<\/a>? Lavora con gli scienziati freelance su Kolabtree. \u00c8 gratuito pubblicare il tuo progetto e ricevere preventivi da esperti.<br \/>\n<\/strong><\/p>\n<p><strong>Esperti correlati:\u00a0<\/strong><\/p>\n<p><a href=\"http:\/\/www.kolabtree.com\/find-an-expert\/subject\/Bioinformatics?utm_source=Blog&amp;utm_medium=Post&amp;utm_campaign=PathwayAnalysis\">Bioinformatica freelance<\/a> | <a href=\"http:\/\/www.kolabtree.com\/find-an-expert\/subject\/Plant-Genetics?utm_source=Blog&amp;utm_medium=Post&amp;utm_campaign=PathwayAnalysis\">Genetica vegetale<\/a> | <a href=\"http:\/\/www.kolabtree.com\/find-an-expert\/subject\/Developmental-Biology?utm_source=Blog&amp;utm_medium=Post&amp;utm_campaign=PathwayAnalysis\">Biologia dello sviluppo<\/a> | <a href=\"http:\/\/www.kolabtree.com\/find-an-expert\/subject\/Gene-Therapy?utm_source=Blog&amp;utm_medium=Post&amp;utm_campaign=PathwayAnalysis\">Terapia genica<\/a> | <a href=\"http:\/\/www.kolabtree.com\/find-an-expert\/subject\/Stem-Cells?utm_source=Blog&amp;utm_medium=Post&amp;utm_campaign=PathwayAnalysis\">Cellule staminali <\/a>|<br \/>\n<a href=\"http:\/\/www.kolabtree.com\/find-an-expert\/subject\/DNA-Sequencing-Data-Analysis?utm_source=Blog&amp;utm_medium=Post&amp;utm_campaign=PathwayAnalysis\">Analisi dei dati di sequenziamento del DNA<\/a> |<a href=\"http:\/\/www.kolabtree.com\/find-an-expert\/subject\/Animal-Genetics?utm_source=Blog&amp;utm_medium=Post&amp;utm_campaign=PathwayAnalysis\">Genetica animale<\/a> |<a href=\"http:\/\/www.kolabtree.com\/find-an-expert\/subject\/Drug-Interactions?utm_source=Blog&amp;utm_medium=Post&amp;utm_campaign=PathwayAnalysis\"> Interazioni tra farmaci<\/a> | <a href=\"http:\/\/www.kolabtree.com\/find-an-expert\/subject\/genetics-and-genomics?utm_source=Blog&amp;utm_medium=Post&amp;utm_campaign=PathwayAnalysis\">Genetica e genomica\u00a0<\/a><\/p>\n<p><strong>\u00a0<\/strong><\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Computational biologist and Kolabtree freelancer Shaurya Jauhari writes about current challenges involved in conducting pathway analysis in bioinformatics and possible solutions to the problem.\u00a0 In the contrasting era of &#8220;Imprecise Medicine&#8221; (propelling us to tune towards Precision Medicine) and inundation of biomedical data brought forth by advancements in instrumentation technologies, a lacuna persists that is<\/p>\n<div class=\"read-more\"><a href=\"https:\/\/www.kolabtree.com\/blog\/it\/pathway-analysis-in-bioinformatics-mapping-data-to-information\/\" title=\"Per saperne di pi\u00f9\">Per saperne di pi\u00f9<\/a><\/div>","protected":false},"author":12,"featured_media":6908,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":[],"categories":[442,398,435],"tags":[],"acf":[],"yoast_head":"<!-- This site is optimized 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