Writing a Clinical Trial Protocol: Expert Tips

Freelance rédacteur médical Laura Moro, MSc, PhD fournit des conseils d'experts sur la préparation d'un clinical trial protocol writing for biotech, pharma and dispositif médical organizations. 

Qu'est-ce qu'un protocole d'essai clinique ?

Si vous participez à une investigation clinique, vous devrez peut-être contribuer à la préparation d'un protocole d'essai clinique. Un protocole d'essai clinique est un document décrivant la manière dont un essai clinique est réalisé. essai clinique will be conducted, including the objective(s), design, methodology, statistical considerations, and organization of the trial to guarantee the safety of the participants and the integrity of the collected data. The protocol also provides the background and rationale for conducting the study and the research questions that it addresses, as well as considerations on ethical issues. The format and content of clinical trial protocols are standardized and follow the les directives relatives aux bonnes pratiques cliniques (BPC) (publié pour la première fois en 1995, dernière mise à jour en 2016) conformément à la Conférence internationale sur l'harmonisation des exigences techniques pour l'enregistrement des produits pharmaceutiques à usage humain (ICH).

Pourquoi le protocole d'essai clinique est-il nécessaire ?

Le protocole est un outil de contrôle de la qualité essentiel pour tous les aspects d'un essai clinique. Il est nécessaire pour plusieurs raisons :

• Il garantit la santé et la sécurité de tous les participants à l'étude.
• It fournit un plan d'étude précis
• IIl définit et gère l'essai, et doit donc être strictement suivi par tous les investigateurs de l'étude.
• It garantit l'intégrité des données, en permettant la combinaison et la comparaison des données entre tous les investigateurs et/ou sites d'étude.
• IIl informe les administrateurs de l'étude, qui sont souvent des organismes de recherche sous contrat (CRO).
• IIl est nécessaire d'obtenir l'approbation éthique d'un comité d'éthique de la recherche ou d'un comité d'examen institutionnel (IRB).

Préparer le protocole de l'essai clinique

The protocol synopsis is the basis to write the complete clinical trial protocol, being usually developed by the sponsor or the sponsor together with the CRO. The synopsis is a short document listing the primary and secondary objectives of the clinical study and providing an overview of the study design and details about treatment(s). You can find an example of protocol synopsis from the World Health Organization in this lien.

Le synopsis du protocole et le document complet du protocole doivent être préparés selon des modèles conformes à la norme ICH E6 afin de garantir la cohérence et l'inclusion de tous les éléments clés. Le synopsis du protocole comprend les informations suivantes : titre de l'étude, produit, phase clinique, numéro du protocole, indication de la maladie, numéro d'identification de l'essai, informations sur le promoteur et l'investigateur, et informations sur les sites cliniques. En outre, le synopsis décrit les objectifs, la conception de l'étude, la population étudiée, la taille de l'échantillon, les critères d'éligibilité (pour l'inclusion et l'exclusion), le traitement, ainsi que le type et le calendrier de l'évaluation en fonction des objectifs (avec un calendrier ou un organigramme clair). Une définition précise des objectifs et du plan d'étude augmente l'efficacité de la rédaction et évite les incohérences. Le calcul de la taille de l'échantillon doit être basé sur l'objectif principal, les objectifs supplémentaires étant classés comme secondaires.

Après avoir préparé le synopsis du protocole, le protocole complet peut être élaboré. Le protocole complet comprend des éléments supplémentaires (énumérés ci-dessous), tels que l'introduction (y compris les données cliniques et non cliniques), la justification, une description plus détaillée des évaluations, la description des méthodes statistiques, les traitements antérieurs ou concomitants, et les conditions dans lesquelles l'étude doit être suspendue ou annulée.

Sujets inclus dans un protocole d'essai clinique

Le site Site web de l'ICH rapporte la liste complète des sujets qui doivent être inclus dans le protocole. Notez que les informations spécifiques au site peuvent être fournies dans un accord séparé, et que certaines des informations énumérées ci-dessous peuvent être contenues dans d'autres documents référencés dans le protocole, tels que la brochure de l'investigateur. Différentes directives spécifiques ont été élaborées en fonction de la conception de l'étude prévue, la plupart d'entre elles contenant une liste complète des éléments à couvrir. À titre d'exemple, vous pouvez télécharger un modèle de protocole générique du programme d'évaluation des thérapies contre le cancer du National Cancer Institute des États-Unis. ici.

1.  Page de titre (informations générales)
   Y compris le titre du protocole, le numéro d'identification du protocole, la date, les modifications éventuelles (plus d'informations sur les modifications dans une section suivante), le nom et les coordonnées du promoteur, du contrôleur, de l'expert médical, de l'investigateur et des autres institutions impliquées.
2. Informations générales
   Comprenant le nom et la description du ou des produits expérimentaux ; un résumé des résultats des études non cliniques et des autres études cliniques ; les risques et les avantages connus et potentiels ; la description de la voie d'administration et de la posologie ; une déclaration assurant la conformité au protocole, aux BPC et aux exigences réglementaires ; la description de la population ; les références à la littérature pertinente.
3. Objectifs/but
   Une description détaillée des objectifs et de la finalité de l'essai.
4. Plan de l'étude
   Y compris des informations sur les critères d'évaluation primaires et secondaires, une description de la conception de l'essai, une description des mesures visant à minimiser les biais (y compris la randomisation et l'aveuglement), une description du traitement et du régime posologique, la durée prévue de la participation des sujets, une description des critères d'interruption, les procédures de responsabilisation, etc.
5. Sélection et exclusion des sujets
   Explication des critères d'inclusion, d'exclusion et de retrait, ainsi que des procédures de retrait.
6.  Traitement des sujets
   Informations sur le traitement (nom du produit, dose, schéma posologique, voie d'administration, période de traitement, suivi), autres médicaments/traitements autorisés ou non, procédures de contrôle de l'observance.
7.  Évaluation de l'efficacité
   Spécification des paramètres d'efficacité, ainsi que des méthodes et du calendrier pour leur évaluation, leur enregistrement et leur analyse.
8.  Évaluation de la sécurité
   Spécification des paramètres de sécurité ; méthodes et calendrier pour l'évaluation, l'enregistrement et l'analyse des paramètres de sécurité ; déclaration et suivi après des événements indésirables.
9.  Statistiques
   Description of statistical methods to be employed; sample size; termination criteria; procedures for accounting for missing, unused, and spurious data; procedures for reporting any deviation; selection of subjects to be included in the analyses.
10.  Accès direct aux données/documents sources
    Le promoteur doit s'assurer qu'il est spécifié dans le protocole (ou dans un autre accord écrit) que les investigateurs/institutions permettront la surveillance, les audits, l'examen de l'IRB et les inspections réglementaires liés à l'essai, en donnant un accès direct aux données et aux documents sources.
11. Contrôle et assurance de la qualité
    Description des systèmes d'assurance et de contrôle de la qualité mis en œuvre pour garantir la qualité des données (y compris toute session de formation, suivi des enquêteurs, manuels d'instructions, utilisation de procédures d'audit internes ou externes indépendantes, etc.)
12.  Éthique
    Description des considérations éthiques relatives à l'essai, expliquant la conformité aux normes éthiques. Vous devez expliquer, par exemple, comment vous répondez de manière adéquate aux préoccupations éthiques pertinentes et comment vous respectez les exigences réglementaires applicables à l'essai dans une situation d'urgence (par exemple, lorsque le consentement préalable du participant n'est pas possible). Vous pouvez lire le document de l'UE sur les considérations éthiques relatives aux essais de médicaments menés sur la population pédiatrique à l'adresse suivante ce lien.
13. Traitement des données et tenue des registres
    Cette section garantit que le ou les systèmes de traitement électronique des données sont conformes aux exigences établies par le promoteur en matière d'exhaustivité, d'exactitude, de fiabilité et de constance des performances prévues. Elle doit mentionner si un comité indépendant de surveillance des données a été mis en place pour évaluer la progression de l'essai.
14.  Financement et assurance
    Détails sur le financement de l'essai et sur l'assurance des participants à l'essai clinique qui est obligatoire dans de nombreux pays.
15.  Politique de publication
    Description des politiques de publication des données cliniques (par exemple manuscrits, résumés, posters, présentations orales et articles de synthèse publiés par des revues scientifiques évaluées par des pairs ou présentés lors de réunions et de congrès scientifiques), avec déclaration d'adhésion aux BPC et aux lignes directrices applicables. (Note : les sujets 13 à 15 doivent être inclus dans le protocole s'ils ne sont pas traités dans un accord séparé).
16.  Calendrier et organigramme du projet
    Description de la chronologie, y compris le début et la fin prévus de l'essai.
17.   Références
18.   Suppléments/annexes

Un effort d'équipe

Les protocoles d'essais cliniques ne sont généralement pas préparés par une seule personne. Ils sont plutôt rédigés par une équipe pluridisciplinaire qui comprend souvent un expert médical, un statisticien, un expert en pharmacocinétique, la coordinateur de la recherche cliniquele chef de projet, et un rédacteur médical qui inclut toutes les données dans un document final, entre autres experts.

• Le site expert médical joue un rôle prépondérant dans la préparation du document, en contribuant à des sections telles que la conception de l'étude, les objectifs et les points finaux, les critères de sélection et les procédures d'évaluation. L'expert médical apporte également sa contribution concernant l'utilisation de thérapies concomitantes ou les règles d'arrêt à appliquer dans les études d'escalade de dose. Le rôle de l'expert médical n'est normalement pas externalisé.
• Le site statisticien effectue les calculs pour la taille de l'échantillon et la puissance de l'étude (clé pour déterminer les différences cliniquement significatives entre les groupes de traitement) et contribue à l'établissement des objectifs et des critères d'évaluation. Le statisticien est responsable de la mise en œuvre de toutes les procédures statistiques et veille à minimiser la variabilité potentielle de l'étude. Le rôle du statisticien peut être externalisé auprès d'un statisticien indépendant ou d'une autre personne. consultant en biostatistiquet.
• Le site expert en pharmacocinétique contribue à la détermination des objectifs et des critères d'évaluation, ainsi que des procédures de dosage, en précisant les exigences pharmacocinétiques essentielles du médicament. Cet expert participe également à l'établissement de procédures statistiques pour l'évaluation des données pharmacocinétiques et à la détermination des fréquences de dosage, des études à dose unique aux études à doses multiples ascendantes. Le rôle de l'expert en pharmacocinétique peut être externalisé.
• Le site coordinateur de la recherche clinique contribue à la gestion et à la logistique de l'essai clinique, y compris la sécurité des laboratoires et la logistique des échantillons. En outre, le coordinateur est également chargé de déterminer la faisabilité des différentes évaluations, de préparer leur calendrier et leur description. Le rôle du coordinateur de recherche clinique n'est normalement pas externalisé. 
• Le site chef de projet est chargé d'élaborer des calendriers détaillés pour le protocole et les exigences relatives à la mise en place de l'étude, en plus de superviser la gestion des données. Le chef de projet doit également identifier les attentes du sponsor. Le rôle du chef de projet peut être externalisé.
• Other people contributing to the clinical trial protocol include affaires réglementaires specialists (that guarantee the adoption of all regulatory guidances, liaise with health authorities, and submit the Investigational Medicinal Product Dossier); laboratory staff (that handles samples and performs laboratory procedures); and the affaires médicales/pharmacovigilance experts that manage the reporting of adverse events. Certains de ces rôles peuvent être externalisés.
• Le site rédacteur médicalEn utilisant les contributions du reste de l'équipe, il compile le protocole d'essai clinique, en veillant à la cohérence des informations tout au long du document. Le rôle du rédacteur médical peut être externalisé.

La déclaration SPIRIT

Pour améliorer le contenu et la qualité des protocoles, un groupe international d'experts a élaboré les Standard Protocol Items : Recommendations for Interventional Trials (ESPRIT) Déclaration 2013. La déclaration SPIRIT fournit des orientations sous la forme d'un plan d'action. liste de contrôle of recommended items to include in a clinical trial protocol and related documents. The use of this guideline to write the study protocol optimizes the quality of reporting and facilitates the peer review process. SPIRIT has created an electronic tool (SPIRIT Electronic Protocol Tool & Resource, SEPTRE) pour aider les chercheurs à produire des protocoles d'essais cliniques de haute qualité en utilisant les conseils de SPIRIT.

Dérogations, violations et/ou modifications du protocole

Dérogations au protocole sont définies comme des modifications accidentelles ou non intentionnelles du protocole, ou le non-respect du protocole de recherche, qui n'augmentent pas le risque ou ne diminuent pas le bénéfice, ou n'ont pas d'effet significatif sur les droits, la sécurité ou le bien-être du sujet, et/ou sur l'intégrité des données. Les déviations du protocole résultent de l'action du sujet ou du personnel de recherche. Parmi les exemples de déviations du protocole, citons la reprogrammation d'une visite d'étude ou l'absence de collecte d'un questionnaire auxiliaire d'auto-évaluation. La mesure des signes vitaux avant l'obtention du consentement éclairé est un exemple de déviation du protocole.

Les écarts de protocole doivent être distingués de violations du protocoleLes violations sont des modifications accidentelles ou involontaires du protocole, ou la non-conformité au protocole approuvé par l'IRB, sans l'approbation préalable du sponsor et de l'IRB. Les violations augmentent généralement le risque ou diminuent le bénéfice, affectent les droits, la sécurité ou le bien-être du sujet, ou l'intégrité des données. Parmi les exemples de violations du protocole, citons l'utilisation d'un consentement éclairé inadéquat, le recrutement de sujets ne répondant pas aux critères d'inclusion et/ou d'exclusion, l'utilisation de médicaments interdits, etc.

Les modifications du protocole qui ont un impact potentiel sur le développement de l'étude, sur le bénéfice potentiel pour le patient ou qui peuvent affecter la sécurité du patient (y compris les modifications des objectifs de l'étude, de la conception de l'étude, de la population de patients, des critères d'éligibilité, de la taille des échantillons, des procédures de l'étude ou des aspects administratifs significatifs) requièrent un amendement formel au protocole. Parmi les exemples de modifications du protocole qui doivent être signalées, citons toute augmentation de la posologie du médicament ou de la durée d'exposition au médicament, toute augmentation significative du nombre de sujets à recruter, de nouvelles procédures de test ou l'inclusion d'un nouvel investigateur dans les études multicentriques. À titre d'exemple, le formulaire de notification d'une modification substantielle dans l'UE se trouve à l'adresse suivante ici.

En revanche, les corrections et/ou clarifications mineures qui n'affectent pas la manière dont l'étude est menée sont considérées comme des modifications administratives et doivent être documentées dans un mémorandum.

Conseils pour la rédaction d'un protocole d'essai clinique

Le protocole d'essai clinique étant le document le plus important garantissant que les aspects essentiels de l'essai sont communiqués à toutes les parties prenantes, vous devrez consacrer suffisamment de temps à son élaboration. En outre, vous devez accorder une attention particulière au(x) objectif(s) de l'étude, à la conception, ainsi qu'au type et au calendrier des évaluations, afin d'éviter toute incohérence potentielle dans le document final. Un protocole bien écrit et détaillé augmente la probabilité d'obtenir des données de haute fidélité, minimise la nécessité de modifier le protocole et facilite la préparation d'autres documents tels que les protocoles de recherche, manuscript writingdes présentations, etc.

Quelques éléments pertinents conseils pour clinical trial protocol writing include:

• Respectez toujours les directives relatives au contenu du protocole et traitez tous les éléments qui y sont inclus.
• Le contexte du protocole doit mentionner toutes les données précliniques et cliniques pertinentes, y compris les données publiées et non publiées.
• Toutes les activités liées à la recherche doivent être détaillées dans le protocole et le formulaire de consentement. Il est important de veiller à la cohérence de ces deux documents. En outre, les activités liées à la recherche doivent être liées à un objectif de recherche.
• Décrivez en détail toutes les activités de l'étude auxquelles les participants seront soumis.
• Il peut être très utile d'obtenir un examen indépendant du protocole par des collègues qui ne sont pas directement impliqués dans le projet de recherche. Cela peut aider à identifier les aspects potentiellement "peu clairs", pour lesquels les agences de réglementation et l'IRB peuvent également avoir des difficultés.
• Considérez les points de vue des organismes de réglementation (principalement axés sur le "bien public") et de l'IRB (préoccupés par les droits et le bien-être des sujets individuels). Ces deux perspectives sont complémentaires mais distinctes. Les procédures ou traitements invasifs doivent être réduits au minimum. La minimisation des risques est particulièrement importante chez les enfants et les autres populations vulnérables. Dans certains cas, vous devrez peut-être demander conseil à un consultant en réglementation de l'IRB.

L'importance de la disponibilité publique des protocoles d'essais cliniques

Protocol sharing can facilitate the critical appraisal of les essais cliniques (both the internal and external validity) and help to identify and prevent a selective reporting of outcomes and analyses. Making protocols publicly available increases the transparency of research while enabling scientists and prospective participants to learn about ongoing clinical trials. However, protocol sharing remains relatively rare (you can read more about the challenges ici). Plusieurs revues à accès libre encouragent la soumission et la publication de protocoles, telles que Essais (où plus de la moitié des protocoles d'essai accessibles au public ont été publiés. Essais encourage également l'utilisation d'un modèle de protocole structuré pour les essais randomisés), BMJ Openet Protocoles de recherche du JMIR. Tenez compte du fait que plusieurs revues médicales - telles que The Lancet et PLOS Medicine- exigent l'inclusion de protocoles d'essais cliniques lors de la soumission d'un article sur la recherche clinique.

Le fait de rédiger avec précision le protocole de votre essai clinique et de le mettre à la disposition du public profitera grandement aux patients et aux autres utilisateurs des résultats des essais cliniques.

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Références et ressources supplémentaires :

• Al-Jundi A. and Sakka S. Protocol Writing in Clinical Research. J Clin Diagn Res. 2016 Nov; 10(11): ZE10–ZE13.
• Chan AW. et Hróbjartsson A. Promoting public access to clinical trial protocols : challenges and recommendations. Trials. 2018 ; 19 : 116.
• Chen AW., et al. Déclaration SPIRIT 2013 : définition des éléments de protocole standard pour les essais cliniques. Ann Intern Med. 2013 Feb 5;158(3):200-7.
• Chen AW., et al. Explication et élaboration de SPIRIT 2013 : conseils pour les protocoles d'essais cliniques. BMJ. 2013 Jan 8;346:e7586
• Cipriani A. et Barbui C. Qu'est-ce qu'un protocole d'essai clinique ? Epidemiol Psichiatr Soc. 2010 Apr-Jun;19(2):116-7.
• Développement de protocoles d'essais cliniques (dernière révision en 2017). Clinical Research Resource HUB, UCSF.
• Lignes directrices pour la conception d'un protocole d'étude clinique. Clinical Research Resource HUB, UCSF.
• van Bavel E. Approche multidisciplinaire de la rédaction de protocoles. Essais cliniques appliqués, 2016